探討2-Benzoylamino-Benzoic Acid類似物抑制人類嗜中性白血球釋放超氧自由基和彈力蛋白v的作用

嗜中性白血球扮演著宿主對抗細菌和黴菌的重要功能角色，不過，在一些特別的狀況下，嗜中性白血球過度或不適當活化反而會造成組織的損傷。目前已知，嗜中性白血球和許多疾病的形成，如類風濕性關節炎，缺血再灌流損傷，慢性肺栓塞以及氣喘等發炎疾病都有密切關係。在各種不同刺激劑的活化下，嗜中性白血球會釋放許多和發炎反應相關的物質，如超氧自由基和顆粒性蛋白等。所以，如果能發展出可以調節嗜中性白血球功能的藥物將對治療發炎性疾病有非常重要的貢獻。儘管如此，在目前只有少數能有效直接調控嗜中性白血球發炎反應的藥物在臨床使用。所以，繼續進行新一代抗發炎藥物的研究與發展是目前相當重要的課題。為了發展新的抗發炎作用劑，在本計畫中將進行一系列新合成的2-benzoylamino-benzoic acid 類似物影響人類嗜中性白血球釋放超氧自由基和彈性蛋白酶的研究。同時將探討有潛力化合物的新穎作用機轉和評估它們作為抗發炎藥物先導化合物的可能。目前已經初步完成56 個2-benzoylamino-benzoic acid類似物影響formyl-L-methionyl-L-leucyl-L-phenylalanine (FMLP)誘發人類嗜中性白血球釋放超氧自由基和彈性蛋白酶的研究。其中，1a 和5a 具最強活性且專一性的抑制FMLP活化人類嗜中性白血球釋放超氧自由基的作用；而9f, 9g, 9h, 9i and 9j 則對FMLP 活化人類嗜中性白血球釋放彈力蛋白酶作用具最強且專一性的抑制活性。而這些化合物的抑制活性並非藉由對細胞之毒殺作用而來，因為藥物並不會造成乳酸脫氫酶釋放。再者，初步結果顯示：1a 和5a 具有增加細胞內cAMP 濃度的作用，而9f, 9g, 9h, 9i and 9j 則具有直接抑制人類嗜中性白血球彈力蛋白酶活性的能力。當然詳細作用機轉有待進一步研究。所以我們設計一個三年期計畫， 擬進行以下研究方向：（ 1 ） 研究2-benzoylamino-benzoic acid 類似物抑制嗜中性白血球釋放超氧自由基和彈力蛋白酶的藥理活性；（ 2 ） 探討訊號傳遞路徑cAMP ， calcium ， PI3K 和MAPK 在2-benzoylamino-benzoic acid 類似物抑制作用中所扮演的角色；（3）建立化學結構與活性關係。這些研究的進行將提供2-benzoylamino-benzoic acid 類似物藥效作用與藥理機轉的新資訊，並證實2-benzoylamino-benzoic acids 類似物具有發展成抗發炎藥物的潛力。

系統編號:PC9706-0963
原計畫編號:NSC96-2628-B182-004-MY3