活化的JAK-STAT 訊息傳導和表觀基因改變在人類骨髓增生性腫瘤致病機轉之角色及臨床意涵的關聯性

骨髓增生性腫瘤(MPN)是一種造血幹細胞衍生之一群異質性疾病。世界衛生組織在2008 年依其臨床表現的相似性以及與 JAK2V617F 突變的高度關聯性，將多血症、原發性血小板增生症、以及骨髓纖維化，三種疾病歸類在一起。然而，目前仍不知為何單一基因突變，會引起三個臨床上看似相似卻又有些許差異的不同疾病。2013 年在 JAK2 基因未突變的骨髓增生性腫瘤病人身上新找到的 CALR 基因突變，代表了另外一個里程碑，但是引發這些疾病的真實機轉卻仍待釐清。HMGA2 是一種能與 DNA 結合的蛋白質，它的表現可以被 let-7 微小 RNA 所調控；這種蛋白質的功能有些類似表觀基因(epigenetics)，能促進與細胞增生、存活以及細胞週期進展相關的基因表現。HMGA2 的過度表現已被發現與不少人類腫瘤的生成有關。在一個最近的研究中顯示，HMGA2 mRNA 表現量的增加，合併其 3’端不轉譯序列的缺失，能在小鼠的模式中導致骨髓增生性腫瘤的發生。然而 HMGA2 的臨床意義，以及其與 JAK2 訊息傳導的交互作用及關聯性，尚從未被報導過。我們初步的研究發現，約三分之一 MPN 的患者有 HMGA2 過度表現，這種不正常表現多出現在 JAK2 基因突變的病人，具有特殊的臨床病徵，而且HMGA2 和 let-7 微小 RNA 的表現量有密切的負向關聯性。JAK2 基因轉殖的細胞，其HMGA2 和 LIN28A 基因的甲基化會明顯下降，而 LIN28 正好是抑制 let-7 微小 RNA 成熟的重要蛋白。因此我們深切相信 LIN28- let-7- HMGA2 這一個作用軸，在 JAK2 突變的 MPN 致病機轉上極為關鍵，而且可能也參與了 CALR 突變之 MPN 的生成。我們擬定此項計畫，希望達成下列具體目標：1)解開 MPN 細胞中，異常 HMGA2 表現，其功能上之重要性 2)釐清 HMGA2 過度表現之分子機轉，並探討其下游所影響之路徑；3)分析 JAK2 訊息路徑和 HMGA2 活性間的調控作用，以及彼此在 JAK2 突變之 MPN 生成上的協同性；4)研究 CALR 突變和異常 HMGA2 訊息，在 JAK2 未突變之 MPN 生成上，可能存在的相互影響及交互作用。這些結果將有助於了解 LIN28- let-7- HMGA2 作用軸，在 MPN 發生及進展所扮演的角色，以及它們與 JAK2 或 CALR 突變的潛在協同作用。在這個研究中所找到的特殊分子機轉以及訊息傳導活性，將有助於為一群特定的骨髓增生性腫瘤病人重新分類，並進而據此找到能治癒這些病人的標靶治療。

系統編號:PC10401-0627
原計畫編號:MOST103-2314-B182-051-MY3