彎曲桿菌基因毒素調控自噬機制之探討

細胞致死腫脹毒素（cytolethal distending toxin, CDT)是一種由空腸彎曲桿菌 (Campylobacter »斯/)所分泌的基因毒素(genotoxin)，含三個次單位：CdtA、CdtB、CdtC。 其中CdtB具有DNase的活性，可以使細胞核内的雙股DNA斷裂(double-strand DNA breakage)，進而抑制細胞週期使其停滯於G2/M phase，最後使細胞调亡。而CdtA與CdtC則 需要先與細胞膜富含膽固醇的脂質筏(lipid rafts)結合，才能傳輸CdtB通過細胞膜，然後再轉 位(translocate)進入細胞核。本計晝將嘗試利用CdtB開發為一個可以殺死前列腺癌有效的藥 物。雖然放射線治療(radiation therapy)是目前治療原位前列腺癌有效的方法之一，然而有些患 者卻被發現產生放射線抗性(radio-resistance)因而容易復發。因此發展CdtB為有效的治療系統 將嘉惠於前列腺癌患者。放射治療抗性、癌細胞轉移、及增加癌幹細胞(cancer stem cells)皆與 DOC-2/DAB2 interactive protein (DAB2IP)的表現下降有關，然而CDT卻發現可以增強前列腺 癌幹細胞對放射線的敏感性(radiosensitivity)。更進一步我們發現CDT可以降低自噬小體 (autophagosome)形成並抑制c-Myc表現。因此本計晝將深入探討:(a) CDT如何抑制自噬路徑 與增加前列腺癌對放射線敏感性的機制;(b)利用新穎奈米載體包覆CdtB及訊息胜肽以專一標 靶至前列腺癌細胞;(c)利用小鼠模式評估奈米載體包覆CdtB對前列腺癌幹細胞之治療效力。 這些研究成果將對治療放射線抗性前列腺癌提供非常可貴的新方法。

系統編號:PD10507-0131
原計畫編號:MOST105-2313-B182-001