調查乙型肝炎病毒染色體嵌入位及嵌入病毒之S基因斷裂突變與肝癌術後之預後相關性

在台灣，肝細胞癌（HCC）是第二大最常見的與癌症有關的死亡原因。儘管有全面疫苗接種計劃的成功，乙型肝炎病毒（HBV），仍然是年齡超過 25 歲者肝癌的主要致病因素。我們最近的研究表明 (葉等, 肝臟學 2010)，肝組織內高量HBV-DNA 值，以及BCPA1762T/G1764A 突變為肝癌預後的獨立相關因子。依此，另一個研究團隊進一步發現，與BCP 突變同時發生的HBx 蛋白與肝癌致癌有重要相關性(胃腸學 2011; Lok AS 團隊)。由於這樣的關聯性發現，使我們相信，由手術後肝癌預後相關性的研究，應該可以提供肝癌致癌分子機轉之重要線索。另一方面，我們發現HBV 的S 基因突變常常在使用抗病毒藥物後發生(許和葉, 肝臟學 2011 與胃腸學2007) 。而過去的許多研究也顯示HBV 的S 基因斷裂突變常常在染色體嵌入的病毒基因上存在。因此，在這項計劃中，我們希望調查與乙型肝炎病毒相關肝癌預後的基因指標。並著眼於HBV 在染色體上的嵌入位與嵌入型態以及染色體上嵌入的HBV S 基因斷裂突變與肝癌術後預後的相關性。下面的3 年，我們將對2 種群體的病人進行調查，並研究一HBV S 基因斷裂突變轉基因鼠的致癌機轉：1. 乙肝病毒相關肝癌患者手術切除後之預後。我們已發表關於肝癌手術後預後相關的肝內病毒因子(肝臟學 2010)。下一步我們將檢查HBV 在染色體上的嵌入位與嵌入型態的預後預測角色。我們的先導研究結果已發現HBV 在染色體上某方向的嵌入與手術後之「無病癥存活率」相關 (見先導研究結果)。另外，我們也發現於肝癌術後早期復發的患者，在肝組織中出現了一個HBV嵌入的高頻率點 (見先導研究結果)。此計劃執行中將進一步驗證此結果。另一方面，我們希望研究染色體上嵌入的HBV S 基因斷裂突變與肝癌術後預後的相關性。2. 乙肝病毒相關肝癌患者與肝臟移植後之預後。乙肝病毒相關肝癌患者在肝臟移植後會復發。此時由於抗免疫藥物的使用，免疫系統對肝癌生成的影響降至最低，故此研究應可使我們瞭解低免疫力下HBV 對肝癌生成的直接影響。以下病毒學因素，包括HBV-DNA 值，前核心區終止密碼突變，基本核心啟動子突變，基因型，和前S/S 的突變將予確定。這些病毒學因素與臨床參數將共同被用於尋找與臨床預後的關聯。另外上述與HBV 在染色體上的嵌入位與嵌入型態相關的因子、以及染色體上嵌入的HBV S 基因斷裂突變與肝癌術後預後的相關性也會予以檢討。3. 我們實驗室已成功建立一sW172*之HBV S 基因斷裂突變轉基因鼠以及一野生型HBV S基因突變轉基因鼠(見先導研究結果)。我們希望能進一步觀察其肝癌致癌差異性，並研究其致癌機轉。這些在HBV 染色體嵌入之研究應可使我們進一步瞭解乙肝病毒相關肝癌生成的分子機轉。且手術後存活率相關之研究應可引導一些臨床應用技術之產生。

系統編號:PC10301-1151
原計畫編號:NSC101-2314-B182-017-MY3