探討急性骨髓性白血病細胞藉由Twist1調控Bmi1表現以誘發血癌幹細胞形成及增加其幹細胞活性之機轉研究

急性骨髓性白血病(AML)是成年人最常發生之急性血癌。雖然血癌細胞對化療藥物十分敏感，但仍約僅3至4成的年輕人可被治癒，而老年人的預後則更差。一般認為存在比率極低的血癌幹細胞(Leukemia stem cells, LSC)，具有自我再生及分化能力但卻不為化療藥物所消滅，是導致此病復發終至治療無效之主因。Bmi1是一個造血幹細胞的重要調控因子，近年研究顯示其在血癌幹細胞之維持、分化、及自我再生，亦扮演了關鍵的角色。而且過度的Bmi1表現與急性骨髓性白血病病人之不良預後有關。另一方面，Twist1在胚胎發育時期的型態生成甚為重要，近來在固態腫瘤的研究則顯示其與腫瘤轉移及治療抗藥性有密切相關。利用頭頸癌細胞株的模式及臨床病患樣本分析，我們最近研究發現Twist1可活化Bmi1表現。已知Bmi1在血癌幹細胞之維持角色至為關鍵，因此我們推測Twist1應該也在急性骨髓性白血病的發生及血癌幹細胞自我再生能力之維持，有著相當程度的重要性。我們初步研究發現在急性骨髓性白血病細胞中，Twist1之過度表現會引發幹細胞基因Bmi1的表現量增加。爲釐清二者間的交互作用及其在造血細胞癌化中可能扮演的角色，我們設計了此項研究。本研究第一個目的在於確認Twist1 過度表現的確會促進急性骨髓性白血病之幹細胞根源性(stemness)。同時我們也要探討Bmi1在Twist1引發之血癌幹細胞生成的角色。我們將以不同之分子生物學研究方法來釐清Twist1調控Bmi1之分子機轉。癌症幹細胞的表現型實驗(phenotypic assays)，包括癌症幹細胞表面標記分析，活體外及活體內腫瘤生成實驗，細胞自我更新及分化實驗，都將用來確認Twist1/Bmi1過度表現之血癌細胞是否有較強之癌症幹細胞生成能力。我們也將以生物資訊學方式來發掘Twist1/Bmi1引發急性骨髓性白血病幹細胞生成之訊息傳導途徑可能之新標的基因(target genes)。Twist1，Bmi1以及新標的基因間的交互作用也將被探討。最後，我們將以組織微陣列-免疫染色之方式於急性骨髓性白血病骨髓組織中，觀察Twist1/Bmi1表現之臨床意義。我們也將嘗試以不同的分子標靶藥物及化學藥物組合，來增加血癌幹細胞之治療敏感性。上述結果將對於Twist1過度表現所引發之血癌幹細胞之生成及治療抗性，有重大且關鍵之貢獻，並且也將對於未來發展對急性骨髓性白血病治療提供重要的資訊。

系統編號:PC9907-2530
原計畫編號:NSC99-2314-B182-009-MY3