專一細胞自噬反應引發之選擇性分解作用於調控病毒接受體分子與病毒感染力交互作用之功能性分析

細胞自我吞噬作用(Autophagy)為一種演化上保守性的細胞反應，為細胞促使細胞質內物質的分解來促進能量及營養物質之轉換再生以維持生理平衡的一種代謝機制。細胞自我吞噬反應除了是一種非專一性且無選擇性的分解作用之外，越來越多的研究證據指出細胞自我吞噬作用能藉由細胞內運送接受體分子(Cargo receptor)所進行的辨認作用來專一性地包覆細胞內不再被需要的物質，如功能損壞的胞器、過度表現且不正常累積的蛋白質或是感染細胞的病原體，並且使得這一類物質被清除。與許多RNA 病毒一樣， C 型肝炎病毒感染會引發活化宿主細胞內自我吞噬作用來促進病毒的生長。我們過去的研究證實C 型肝炎病毒感染宿主細胞會迅速活化完整的細胞自噬作用來抑制抗病毒免疫反應，進而促使病毒RNA 得以大量複製並使得病毒可以生長繁衍(Journal of Clinical Investigation, 2011)。然而，對於C 型肝炎病毒是否藉由細胞自我吞噬作用促使細胞內未知的物質被專一選擇性地分解以及是否細胞自我吞噬作用參與了C 型肝炎病毒的繼代傳播(HCV propagation)目前依然尚不明瞭。另一方面而言，我們最近的研究指出高度活化C 型肝炎病毒的複製造成細胞內病毒接受體表現量被降解下來(PLoS ONE, 2013)；而且，我們目前的研究更發現C 型肝炎病毒感染細胞會引起宿主細胞內不同的病毒接受體表現量有大量降解的情形，也伴隨著專一性細胞自噬作用(Selectiveautophagy)被活化起來。總括言之，這些證據直指著專一性細胞自噬作用在C 型肝炎病毒感染所引起之病毒接受體表現量之降解過程扮演著極其重要的角色，進而抑制宿主細胞對於C型肝炎病毒再次感染之感染容受力。截至目前為止，對於專一性細胞自噬作用如何促使病毒接受體分解之分子作用機制的研究依然付之闕如。因此，本三年研究計劃主要的目標將探討C 型肝炎病毒活化之專一選擇性自噬分解作用在降解病毒接受體表現量之生理意義為何。本計劃主要之研究方向如下：一、探討細胞自噬作用如何參與C 型肝炎病毒引發之病毒接受體表現量下降之作用。二、分析專一性自噬作用如何促進C 型肝炎病毒引發之病毒接受體的降解。三、研究專一性自噬作用促使C 型肝炎病毒接受體降解之分子機制。四、探討專一性自噬作用促使C 型肝炎病毒接受體分解在病毒與宿主細胞交互作用中扮演之生理角色。本計劃之研究成果將使得我們明瞭C 型肝炎病毒接受體是如何透過選擇專一性泛素化酵素(Ubiquitin E3 ligase)將其泛素化(Ubiquitination)、如何被選擇專一性自噬作用的運送接受體分子辨識以及如何被專一性細胞自噬作用吞噬而進行分解。更重要的是本研究的成果將透過對於其分子作用機制的解碼幫助我們了解細胞自噬作用如何扮演一個抑制者的角色來拮抗C 型肝炎病毒之大量活化複製以平衡病毒與宿主細胞之間交互作用。未來，此嶄新的病毒與宿主細胞之間交互作用模式之研究將有助於了解C 型肝炎病毒引發之肝臟相關疾病的致病過程以及為新式個人化C 型肝炎病毒感染治療方法的開發提供理論基礎；也對於明瞭C 型肝炎病毒與其相關的黃熱病毒造成的持續慢性感染之作用機制有所裨益。C 型肝炎病毒感染為世界上重要的公共衛生議題，本研究計劃的研究成果將為C 型肝炎病毒感染所造成的慢性肝臟疾病致病原因以及治療都帶來助益，因此對社會、經濟、學術發展等面向將預期有深遠的影響。

系統編號:PC10701-0294
原計畫編號:MOST105-2628-B182-001-MY3