肺炎鏈球菌感染引起溶血性尿毒症之致病機轉：探討神經氨酸脢的角色及應用於臨床診斷及治療

肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae; pneumococcus）能引起多種侵襲性疾病，主要包括敗血症、肺炎、腦膜炎、關節炎、骨髓炎、心包膜炎、溶血性尿毒症、腹膜炎等。至於中耳炎、鼻竇炎和支氣管炎等非侵襲性肺炎鏈球菌感染疾病，其臨床上則十分常見，症狀表現較為緩和。自從1976 至1979 年發現肺炎鏈球菌抗藥性菌株後，全世界許多國家也陸續發現這個問題。近年來，抗藥性菌株呈現逐漸增加的趨勢，在臨床治療上也增加許多困難。除了侵襲性感染之外，肺炎鏈球菌可引致嚴重的溶血尿毒症的併發症，通常發生在肺炎的個案，病人出現溶血性貧血、血小板下降及急性腎衰竭，需要緊急輸血及洗腎，死亡率高。雖然外國及台灣均有文獻報告，但關於此溶血尿毒症發生的致病機制和危險因子迄今仍未明瞭。以往僅知道肺炎鏈球菌會分泌神經氨酸酶(neuraminidase)，切割體內腎臟細胞、紅血球和血小板表面之唾液酸，致T 抗原暴露而被身體免疫系統所攻擊。然而肺炎鏈球菌有不同的血清型，根據以往研究顯示肺炎鏈球菌有三種不同的神經氨酸酶，分別稱為NanA、NanB 及NanC，研究證實NanA 和NanB與細菌對呼吸道的致病性有關，但是這三種神經氨酸酶 (尤其是NanC)的確實生物功能、致病性及與發生溶血性尿毒症的相關性仍然不是很清楚。為探討此一臨床上重要的問題，我們提出此研究計劃，期望達成以下目標:1. 進行一個病例對照研究（case-control study），探討溶血性尿毒症的臨床及微生物危險因子，細菌部分包括血清型、基因型、臨床部分包括各種早期血液及生化的指標。2. 以 in vitro 及ex vivo 方式研究分析NanA, NanB 及NanC 的生物功能，包括substratespecificity。3. 以微生物學的方法驗證 NanC 對細胞之影響，包括切割唾液酸（sialic acid）的能力、細胞死亡與發炎。偵測溶血性尿毒症病人及對照組病人血清中神經氨酸酶的濃度並對照病人感染之嚴重性與outcome。4. 建立一個細胞篩選平台，尋找 pneumococcal neuraminidase inhibitors，首先將針對anti-influenza 藥物來測試。透過本研究將可對肺炎鏈球菌感染造成溶血性尿毒症的機制有全盤性的了解，不論是細菌層面或宿主反應，此研究的結果將有助於疾病之診斷及治療。

系統編號:PC10101-2104
原計畫編號:NSC100-2314-B182A-079-MY3