探討thrombin刺激鼠腦部星狀細胞調控基質金屬蛋白?-9型之表現機轉

  • Yang, Chuen-Mao (PI)

研究計畫: 國家科學及技術委員會(原科技部) 國家科學及技術委員會學術補助

研究計畫-專案詳細資料

摘要

神經發炎是所有中樞神經系統退化性疾病如:阿茲海默症(Alzheimer’s disease; AD)及帕金森氏症(Parkinson’s disease; PD)共同的徵兆。在試驗及臨床的神經退化性疾病與實驗動物模式發現各種發炎蛋白如基質金屬蛋白酶(MMPs)等表現增加,因而推測這些發炎蛋白因子可能促成神經損傷。過去的一些研究顯示凝血酶在中樞神經系統中有生理上和病理上的功能。凝血酶與其受體可能透過正向調控MMPs特別是MMP-9之類數種發炎基因而涉入神經退化性疾病的發展過程。最近,由於超氧自由基(ROS)大量生成(如:粒線體官能障礙或活化NADPH氧化酶)所造成的氧化壓力可能參與腦部傷害及發炎。細胞偵測到ROS後即啟動細胞內訊號傳遞作用而增強長期慢性的發炎反應。由凝血酶所引發的ROS與MMP-9的交互作用導致神經退化之間的關係大部份尚不清楚。另外,我們已證實在腦部IL-1可能扮演一種發炎前驅物,其可誘使MMP-9的表現而改變血腦屏障(BBB)功能造成各種腦部傷害及神經發炎。因此,我們假設在腦部細胞中凝血酶藉由引發ROS生成及MMP-9的表現而促使神經退化的發生。欲檢測並瞭解此假設,本計劃擬探討凝血酶調控星狀細胞(RBA-1 astrocytes)表現MMP-9的分子作用機制,其主題包括: (1)評估凝血酶調是否可誘使星狀細胞表現MMP-9; (2)證明ROS在凝血酶誘使星狀細胞表現MMP-9所扮演之角色; (3)測定是否G蛋白連結的PAR受體、磷酸脂解酶C、蛋白激酶C、鈣離子和CaMKII參與此誘發反應; (4)釐清並證實是否MAPKs包括ERK1/2、p38MAPK及JNK參與此誘發反應; (5)瞭解其他訊號路徑如RTK(PI3K/Akt) transactivation是否參與此誘發反應; (6) 探討各種轉錄因子(transcription factors) 及共同活化因子(coactivators)參與此誘發反應之情形; (7) 探討Jak/STAT參與此誘發反應之情形; (8) 最後,評估當星狀細胞表現MMP-9後,其在in vitro與in vivo(實驗動物模式)上對星狀細胞及神經細胞等腦部細胞的生理與病理功能之影響。這研究結果將提供對神經發炎及神經退化機轉有更深入的瞭解,而藉此找尋各發炎蛋白基因表現機轉之共同點將有助於增加治療神經退化疾病或抗神經退化藥物研發的契機。

Project IDs

系統編號:PC10202-0481
原計畫編號:NSC101-2320-B182-039-MY3
狀態已完成
有效的開始/結束日期01/08/1331/07/14

Keywords

  • 基礎醫學
  • 生物技術(醫)
  • 凝血酶
  • 神經退化性疾病
  • MAPKs
  • 鼠腦星狀細胞
  • 基質金屬蛋白酶-9
  • 轉錄因子

指紋

探索此研究計畫-專案觸及的研究主題。這些標籤是根據基礎獎勵/補助款而產生。共同形成了獨特的指紋。