衣康酸衍生物抑制流感病毒核酸蛋白出核的分子機轉研究

流感病毒因基因體重組和耐藥性導致病毒產生突變，使得當前的抗病毒藥物和疫苗不敷使用，甚至引起全球性的大規模流行。我們利用細胞進行抗病毒篩選，從20,800個小分子化合物中，鑑定出具有抗流感病毒活性能力的先導藥物衣康酸（ITA01），並設計合成一系列衣康酸衍生物，獲得具抗流感病毒潛在能力的新衍生化合物ITA07 (EC50 0.07 µM)。我們初步實驗顯示ITA07具有”專一性出核抑制劑”（SINE）特性，且發現ITA07的作用機制，除了可和已熟知的出核蛋白CRM1的第528個半胱氨酸殘基以共價鍵結合將病毒核蛋白（NP）限制在細胞核內外，新發現它與CRM1的第119個半胱氨酸間也具有共價鍵結的作用存在。進一步在犬腎細胞抗病毒活性實驗顯示，ITA07測得EC50值比通過第一期臨床試驗的SINE verdinexor強45倍（3.2比0.07μM），並具有抑制A型與B型流感病毒的廣效性，且對克流感抗藥性病毒株也具有良好抑制效果，顯示ITA具發展為未來對抗克流感抗藥性病毒株的潛力。新衍生化合物ITA07比目前臨床試驗第二期的verdinexor具更佳的抑制病毒能力，以及對克流感抗藥性病毒株的療效，我們將進一步釐清其抗病毒機制，並以小鼠動物模式驗證其抗病毒活性。我們的研究目標如下。目標一：透過化學修飾取得ITA類似物提高抗病毒活性。目標二：鑑定ITA複合物之靶標蛋白質，並研究其相關的抗病毒機制。目標三：評估ITA化合物在小鼠動物模式對流感病毒的保護作用。目標三：評估ITA化合物在小鼠動物模式對抗流感病毒的保護作用。

系統編號:PC10907-1131
原計畫編號:MOST109-2320-B182-026-MY3