應用代謝體學探討營養過剩於β細胞代謝改變和胰島素分泌的影響

第二型糖尿病特徵包括胰島素抗性(insulin resistance)及胰島素分泌減少。正常的胰島β細胞對血液中營養成分具有高度敏感性，亦會適時分泌胰島素以符合代謝需求。胰島β細胞內若干代謝物，即所謂代謝耦合因子(metabolic coupling factor)，被認為可參與調控胰島素的分泌。目前不同營養成分對這些代謝耦合因子的影響與這些代謝物間交互作用尚未釐清，故在本計劃中，我們將應用代謝體學方法，研究不同營養成分刺激胰島素分泌時，β細胞整體代謝物(包含代謝耦合因子)的變化。目前已知第二型糖尿病變初期，β細胞藉增生及增大等方式增加胰島素分泌量，以進行代償反應，而出現胰島素抗性，之後持續高血糖環境下，β細胞功能逐漸失效及細胞量減少，而造成糖尿病的產生。目前的研究雖知道過量的葡萄糖及脂類會引發β細胞及胰島組織功能異常或失能(dysfunction)，但這些營養成分過量(nutrient overload)到底如何引起β細胞的適應性變化及功能喪失等反應，則有待進一步了解。因此探討營養成分過量(nutrient overload)對β細胞及胰島代謝與細胞生理狀態的改變，將是本計畫探討重點之一。此外，我們也將使用糖尿病動物模型，研究糖尿病發展過程中胰島代謝組的變化。因支鏈胺基酸與胰島素阻抗有關，但白胺酸本身又能促進胰島素分泌，白胺酸在β細胞失能及糖尿病發展過程的角色尚有疑竇。我們欲研究db/db小鼠接受糖尿病/高油脂飲食時，白胺酸對胰島組織代謝物與生理狀態的影響。由上述各項研究所得之細胞或是動物組織的代謝體數據，進行整合分析，藉此確定營養過量的環境對β細胞代謝特定路徑的影響。除此之外，因葡萄糖或脂肪過量所造成的葡萄糖毒性(glucotoxicity)及脂肪毒性(lipotoxicity)會引發細胞內氧化壓力(oxidative stress)增加，進而引發β細胞功能異常。故本計劃另一個目標將探討氧化壓力在β細胞功能異常的角色，故在此計劃中，我們將利用分子生物學方法改變抗氧化酶，以衍生出不同抗氧化能力的細胞株。藉以研究不同營養成分(nutrient load)對這些具不同抗氧化能力細胞株代謝體及功能的影響。同時，我們亦將評估小分子抗氧化物對胰島組織與β細胞的保護作用及代謝的影響。透過本計劃，我們將更明瞭β細胞代謝改變及功能異常在第二型糖尿病病程演變之角色。

系統編號:PC10708-1227
原計畫編號:MOST107-2320-B182-030