探討MicroRNA-214/199a cluster 在頸動脈狹窄患者中上調，並抑制ST2介導的內皮細胞血管生成

背景：頸動脈狹窄的成因是粥狀硬化斑塊沉積使得血管內膜增厚，進而阻塞血管或形成血栓剝落，是造成腦缺血引起中風的重要原因。據統計高達八成的中風為缺血性腦梗塞，其中約有20%即導因於頸動脈狹窄。最近文獻指出微核醣核酸(miRNAs)可能藉由調控血管內皮細胞、平滑肌細胞與巨噬細胞的發炎反應與細胞增生等功能而調節疾病的發生。然而miRNAs在頸動脈狹窄病變的過程中扮演角色至今仍未知，並且到目前為止還沒有發展出利用週邊血研究檢測頸動脈狹窄病變的生物標誌物。理由和假說：其他研究顯示在體外和體內研究指出內皮細胞miR-214 (微核醣核酸)水平顯著影響血管生成。我們初步數據顯示與健康受試者相比，在42 個頸動脈狹窄病人中miR-214水平顯著上調，而在病人和健康受試者之間miR-126 水平下調。首先建立頸動脈細導管線誘導動物頸動脈狹窄與內皮損傷的疾病模式。近一步我們利用過氧化氫誘導的氧化壓力來模擬頸動脈狹窄引起的缺血性現象。經過球細導管線誘導手術後，可觀察到動物頸動脈血管壁組織型態嚴重受損，而手術後七天可觀察到血管內膜新生與增生，除此之外，我們發現經過氧化氫誘導後，將能顯著增加血管內皮細胞中miR-214 水平以及miR-214 被釋放到培養基裡。透過生物資訊分析發現ST2 (IL-33 receptor)可能為miR-214 作用的目標基因。我們將測試miR-214/199a 是否可作為頸動脈狹窄的生物標誌物，偵測疾病進程與進一步改善治療方式避免缺血性中風發生。並期許於三年內達成以下目標：(1) 探討miR-214/199a 與其目標基因ST2 在受損後血管內膜增生中所扮演的角色，以及與剝落後血管內膜上快速增加細胞及分子機制所調控的炎性反應；(2) 探討miR-214/199a-ST2 軸是否藉由ST2/TRAF6-Akt-eNOS 訊息傳遞路徑涉及血管內皮細胞功能、血管新生和血管滲漏；(3) 探討比較miR-214/199a、ST2 水平與頸動脈狹窄嚴重程度之間是否有較高的相關性。意義：本研究計劃將探討頸動脈狹窄內皮損傷中miR-214/199a-ST2 訊息路徑之細胞與分子機轉，內皮細胞miR-214/199a-ST2 訊息路徑可能為血管受損後細胞因子介導血管生成的新途徑，我們將透過頸動脈受損小鼠模式測試我們的研究假說，血管受損後miR-214/199a 水平上調，將阻斷IL-33 介導ST2/TRAF6-Akt-eNOS 訊息路徑促進血管新生，研究成果將提供頸動脈狹窄患者一個新的治療策略。

系統編號:PC10608-2353
原計畫編號:MOST106-2314-B182-050