調節大麻素受體1訊號減輕糖尿病腎病

在台灣糖尿病腎病是末期腎臟病最常見的原因。之前我們已經證實胚胎幹細胞信號，包括DKK1/Wnt/和Notch1 的信號在糖尿病腎病的重要作用。大麻素1 型和 2 型受體在Gi/o 型蛋白偶聯受體家族是生物活性分子。調控大麻素受體信號被發現可控制肥胖介導的代謝紊亂和組織再生。在臨床小插曲中，非法藥物的使用是造成慢性腎臟疾病和終末期腎病的一種強力的風險因子。突變的大麻素受體多態性患者與腎微血管損傷有關。然而，大麻素受體信號對於在糖尿病引起的細胞外基質積聚和腎功能不全的生物作用仍不清楚。我們已初步發現，當我們用激光捕獲微解剖收穫的動物腎臟腎小球間質細胞，糖尿病增加轉化生長因子-β1 介導的纖維化，降低PPAR-γ的表達會關聯性增加大麻素受體表達。因此我們假設，大麻素受體信號轉導參與在腎小球間質細胞糖尿病引起的纖維化基質積聚。調控大麻素信號可能是預防糖尿病腎病一個創新的戰略。當前計畫具體的理由和目的概述如下：具體目標1：採用糖尿病動物模型，我們試圖闡明大麻素受體信號和包括PPAR – γ的纖維化相關因素，在調節高糖促進糖尿病腎纖維化動物模型的生物作用。我們也使用大麻素受體調控劑包括激動劑（WIN55212- 2）和拮抗劑（AM251）治療糖尿病的動物模型，以確認我們的理論。具體目標2：我們試圖界定大麻素受體信號元件的病理作用，在高糖誘導腎細胞纖維化，透過操縱大麻素受體、PPAR-γ和Ras / ERK信號，包括反義寡核苷酸、RNA 干擾、cDNA 基因質粒和顯性負突變體。我們也使用PPAR -γ激動劑（羅格列酮）治療糖尿病的動物模型來界定PPAR -γ和大麻素受體信號之間的相互作用。具體目標3：我們將探討是否大麻素受體反義寡核苷酸的治療可以拯救在糖尿病動物模型中糖尿病環境引起的腎細胞外基質積聚。我們還建立大麻素受體轉殖基因小鼠去模擬糖尿病腎臟情況，看看是否在腎臟同樣的故事也發生在動物模型。預期結果：我們預期，控制腎組織的大麻素受體信號將是一個創新的潛力，以保護腎組織對抗高糖的壓力。圖示擬議計劃PPAR -γ-介導的糖尿病腎病中大麻素受體的調控

系統編號:PC10107-0376
原計畫編號:NSC101-2314-B182-044-MY3