調控Notch1訊號延緩糖尿病腎病變

糖尿病腎病變是台灣末期腎病變最常見的原因。血管內皮生長因子(VEGF)是血管新生和存活最重要的因子，具有強力的微血管通透特性，可增加腎絲球濾過屏障的通透。過去的研究利用抗血管內皮生長因子(VEGF)的抗體或血管內皮生長因子(VEGF)的受體來抑制血管內皮生長因子的形成，進而減輕蛋白尿。此外，增加足細胞血管內皮細胞生長因子(VEGF)的活性也證實與FSGS 的調控及糖尿病腎病變所產生的蛋白尿有關。最近研究報告指出，Notch 受體在細胞決定命運的發展過程和維持組織體內平衡中扮演著重要的角色。Kopan 等人的研究顯示，在γ-secretase 活性抑制時會引起近端小管首腎絲球足細胞嚴重不足。儘管之前的研究發現，在糖尿病的動物模式中抑制血管內皮細胞生長因子(VEGF)的分泌可以改善蛋白尿。但是Notch 訊號傳導的生物機轉在糖尿病蛋白尿上的調控至今仍是不清楚。目前尚未有研究針對Notch1 訊息在減緩糖尿病所引發的腎臟損傷上所扮演的生物角色做進一步的探討。吾等初步的研究發現在人類足細胞的高糖環境中會增加Notch1、Hes-1 和VEGF mRNA 的表現，而Nephrin 的表現則減少。Notch1 的訊號調控因子包括γ-secretase inhibitor 和superoxide scavenger，能夠減緩血管內皮生長因子(VEGF)和nephrin 在高糖環境對人類足細胞的影響。更有趣的是，Notch訊號傳導在調控VEGF 的表現上扮演了重要的角色。已經證實了基因轉殖大量表現N1IC 的HEK293 細胞會有像在高糖環境下活化血管內皮生長因子(VEGF)的表現。在糖尿病動物模式中亦發現Notch 的訊號會受到γ-secretase inhibitor 的抑制會減緩糖尿病所引發的腎絲球病變。與正常組比較，給予γ-secretaseinhibitor 治療的糖尿病老鼠尿液中蛋白質的量有明顯減少的趨勢。我們因此假設Notch1 是一種新興造成腎臟惡化的因子，在糖尿病環境中會促使足細胞中的血管內皮生長因子(VEGF)活化。所以調控Notch1 訊號可能是預防糖尿病腎病變的一個創新策略。為驗證此一理論，我們的計劃及特別目標如下：

系統編號:PC10001-0216
原計畫編號:NSC98-2314-B182A-097-MY3