雄性激素受體聚集體對胚胎幹細胞在分化過程中細胞凋亡之機轉研究

胚胎幹細胞是具有分化成不同組織特異性的細胞，然而，胚胎幹細胞在分化過程中造成細胞凋亡的原因及其機制仍大多是未知。已知細胞凋亡的誘導需要有分化的刺激，因此胚胎幹細胞的凋亡與分化之訊號路徑調節是吾人研究最感興趣的部份。初步的研究發現，在胚胎幹細胞分化期間，雄性激素接受體聚集體的表現增加，伴隨內質網壓力的伴護蛋白及細胞凋亡的增加，因此吾人假設胚胎形成的初期，雄性激素接受體聚集體的累積可能在內質網造成壓力，訊號活化導致細胞凋亡發生的機率。因此，導致內質網壓力的伴護蛋白、GRP78、GRP94 對雄性激素接受體聚集體重新摺疊及抑制雄性激素受體造成之細胞凋亡。在此研究中，吾人的目標有三(1)研究雄性激素接受體聚集體導致內質網壓力-訊號串聯之分子機制，及如何促使分化期間老鼠胚胎幹細胞之細胞凋亡；(2)研究當胚胎幹細胞分化期間，如何導致內質網壓力的伴護蛋白、GRP78 及GRP94 對雄性激素接受體聚集體進行重新摺疊和對細胞凋亡的影響；(3)闡明在發育過程中，雄性激素接受體、內質網壓力、GRP78 及GRP94 對細胞自然凋亡的生理性及功能性意義。這些研究方式將可使我們發現雄性激素接受體如何調節內質網壓力，及鑑定出內質網壓力上游分子訊號和下游調節細胞凋亡路徑。另外，在胚胎幹細胞分化期間，我們將可闡明 GRP78 和GRP94 與雄性激素接受體聚集體是否具有交互作用，以增加雄性激素接受體聚集體蛋白質的重新摺疊，並抑制雄性激素接受體造成胚胎幹細胞的細胞凋亡。了解胚胎幹細胞在分化期間如何伴隨細胞凋亡的發生之分子機制將使我們具有控制幹細胞之凋亡的能力，進而利用以分化成特定之細胞，以便在未來針對蛋白摺疊錯誤所導致之疾病，設計可行之細胞治療法。

系統編號:PC9902-0293
原計畫編號:NSC97-2321-B182-004-MY3