骨髓造血不良症候群/慢性骨髓性單球性白血病及其急性骨髓性白血病轉化之分子基因學變異

骨髓造血不良症候群和慢性骨髓性單球性白血病形成並惡化為次發性急性骨髓性白血病的分子病因機轉，並不十分清楚。 我們一直廣泛地研究已知的這些造血系惡性病的病理性基因變異。 系統性地研究其初診斷，與後來轉化為急性骨髓性白血病之成對骨髓細胞的基因和表基因異常，期對於骨髓造血不良症候群/慢性骨髓性單球性白血病轉化為急性骨髓性白血病之分子病因，有更清楚的瞭解。 新而有力的科技可幫助我們充分認知造血系惡性病骨髓造血不良症候群/慢性骨髓性單球性白血病的基因和表基因變異。 在我們的更新計畫，特定目標為： (1) 檢測骨髓造血不良症候群和慢性骨髓性單球性白血病細胞新近發現的基因，包括 ASXL1, C-CBL 和 TET2 等的基因突變。並且釐定這些基因異常，在惡化為急性骨髓性白血病時所扮演的角色。(2) 藉比較病人初診斷和急性轉化之成對骨髓細胞，來探究基因突變的狀況有無改變，以得知其在轉化成急性骨髓性白血病的分子基因學的角色。(3) 以全基因體分析，藉單一核苷酸多形性 (SNP) 陣列暨外基因 (exon) 再定序，全面分析骨髓造血不良症候群和慢性骨髓性單球性白血病之基因異常。(4) 以全基因體技術來鑑認病人不同病程的成對骨髓細胞其啟動子/基因過度甲基化的型態。(5) 探研究我們鑑別出的特別協同性突變基因的致白血病潛力。 將以 DNA/cDNA-PCR，接著直接定序，或用變性高效液相色層技術 (DHPLC) 篩選，再以定序確認來分析ASXL1，C-CBL 和 TET2 基因的突變。 我們將用單一核苷酸多形性陣列技術來偵測次發性急性骨髓性白血病細胞基因變異，包括染色體的細微喪失 (microdeletion)、重複(duplication)或擴增、單親二體症 (UPD)。我們將篩選 UPD 區域上最微小共同影響位區的基因，來發掘新的基因變異。 我們將用 MIRA 加上合併甲基化晶片微陣列技術來找尋表基因的分子標誌。 我們將用重硫酸處理高效能複式聚合酶光反應 (Bisulfate-Pyrosequencing) 來精確定量以 MIRA-array 選出的啟動子/基因的甲基化程度。再對找出的目標基因，確定其 CpG 島甲基化與基因不活化的相關性。我們將以反轉錄病毒轉殖/移植的老鼠模式來研究，包括 RUNX1 和N-RAS，RUNX1和C-CBL，C-CBL和JAK2V617F 等協同基因突變的致白血病潛力。 此一更新的計畫，使用新而有力的科技，可幫助我們廣泛尋求在骨髓造血不良症候群/慢性骨髓性單球性白血病和急性骨髓性白血病的基因和表基因變異。瞭解不同病程的基因異常及其協同作用，將使我們對如何由骨髓造血不良症候群/慢性骨髓性單球性白血病轉化為急性骨髓性白血病的病因學瞭解。這將展開一個新的機會，使我們將來能發展新的標靶治療，來治療這種目前尚無有效療方的骨髓性癌症。

系統編號:PG10101-0009
原計畫編號:NHRI-EX101-10003NI