糖尿病腎變分子調控機轉：Dickkopf-1訊息與腎纖維化之研究

糖尿病腎病變分子調控機轉: Dickkopf-1訊息與腎纖維化之研究 (關鍵詞: DKK1, 糖尿病腎病變, 細胞凋亡, 纖維化, 腎絲球間質細胞)糖尿病併發腎病變是台灣末期腎病變最常見的原因之一。此類病症耗費龐大洗腎醫療照護費用支出。腎絲球間質細胞嚴重胞外纖維基質堆積，進而引起腎功能異常是糖尿病腎病變重要病理變化。Wnt/b-catenin訊息分子於近年來被發現於組織發育及病變扮演重要角色，我們已發現高糖環境抑制腎絲球間質細胞中Wnt/β-catenin訊號傳遞，導致細胞凋亡及糖尿病動物腎功能受損 [1-3]。Dickkopf-1 (DKK1)為Wnt/b-catenin內源性抑制分子，可促進組織損傷及重塑 [4-6]。利用DKK1生物功能及控制組織的作用是否可以減緩糖尿病腎損傷仍待開發。初步研究發現於高糖環境促進腎絲球細胞TGF-β1和fibronectin表現同時增加DKK1及受器Kremen2表現。抑制DKK1表現可減緩高糖引起TGF-β1和fibronectin表現。更有趣的是，抑制DKK1表現時，可降低實驗動物糖尿病損壞腎功能及腎組織纖維化[7]。我們因此假設DKK1可能是造成腎臟惡化之新興因子之一，在糖尿病環境中它可加速惡化腎細胞凋亡及纖維化。調控DKK1訊號傳導可能是一種預防糖尿病腎病變的創新策略。為驗證此一理論，我們的計劃及特別目標如下：特別目標一：以糖尿病鼠為模式，分析腎組織之Wnt/DKK1功能性基因體變化，並以先進雷射捕捉截取技術分離腎臟顯微組織，探討DKK1訊息分子及糖尿病腎組織病變與腎功能之關係。特別目標二：探討 DKK1訊息分子在高糖促進腎細胞凋亡及纖維化之關係。並進一步分析高糖促進DKK1表現之分子調控機轉及DKK1促進腎細胞凋亡與纖維化之細胞內訊息傳遞機轉。特別目標三：運用基因調控DKK1訊息分子表現及腎組織蛋白質體學，建立延緩糖尿病腎變之策略及其DKK1反應之蛋白質表現網絡。預期結果：我們期望透過深入分析DKK1於高糖刺激所引腎細胞之損傷之調控機轉及生理意義，發展前瞻性延緩糖尿病引起腎功能失調之治療策略。

系統編號:PG9901-0778
原計畫編號:NHRI-EX99-9942SI