PTTG1基因受到甲狀腺素逆向調控的機制及其生理意義

研究計畫: 國家科學及技術委員會(原科技部) 國家科學及技術委員會學術補助

研究計畫-專案詳細資料

摘要

腦下垂體轉型基因 (PTTG1)是一個致癌基因, 它表現大部份的腫瘤細胞,包括肝癌.在動物模式高度表現PTT 可以促進腫瘤的生長發育, 但是對於PTTG1 的調控及制癌機制並不清楚. 本研究已初步利用 oligo-microarray 篩選出受T3 調控之基因,結果發現Pituitary tumor-transforming 1(PTTG1)明顯受T3 所負向調控。這些結果顯示, T3 及PTTG對於肝癌的發生扮演重要角色. 我們的假說是甲狀腺素受體在肝癌組織中低度表現, 而造成PTTG1 的高度表現. 甲狀腺激素(thyroid hormone)對於脊椎動物的生長、發育、分化及體內各種衡定的維持扮演重要角色,其生物活性主要透過與細胞核內甲狀腺素受體(thyroid hormone receptor;TR)的結合,調控下游基因的轉錄活性。據先前研究發現v-erbA 致癌基因能導致鳥類erythroleukemias 及sarcomas 之形成,另外,於某些癌症中發現(包括肝癌)TR 有突變及表現量發生改變之現像,此暗示了TR 喪失功能似乎與癌症形成有關,換言之甲狀腺素受體可能於癌症形成中扮演著腫瘤抑制者(tumorsuppressor)的重要角色,但分子機制尚不明確。PTTG1 為一28 kDa 之核蛋白,在細胞中,主要功能為參與細胞有絲分裂之過程,PTTG1 為anaphase-promoting complex (APC) 之受質,並與染色體之穩定(chromosomestability)有關。PTTG1 亦為一致癌基因(oncogene),於先前研究指出PTTG1 於腦下垂體、腎上腺、膀胱、乳腺、子宮、卵巢、肝癌及子宮內膜之癌症及其他癌症細胞株中皆有過量表達之現象;另外,PTTG1 亦具有轉化(transformation)小鼠 3T3 細胞之能力並具致使裸鼠癌症形成之能力。本研究將分成三大部份 (1) T3 對PTTG1 基因調控機制的探討; (2) PTTG1 受T3調降後, 基因功能的探討; (3)建立老鼠模式探討,T3 對PTTG1 基因調控是否也發生在invivo 及其生理意義.初步結果顯示, T3 分別在蛋白質及mRNA 層次壓抑了76%及79%PTTG1 之表現. 而且這個調控是間接的. 之後本研究將採用定量RT-PCR、Northern blot及Western blot 偵測該基因於肝癌細胞株之表現模式。進而以promoter 活性分析,了解T3 調控該基因的可能機制及參與之轉錄分子(間接調控)。同時必須了解甲狀腺素受體在肝癌病人的表現是否有負向相關, 初步的結果是肯定的. 最後,將利用穩定高度表現或不表現PTTG1 基因在SCID mice 中的生長及轉移能力, 或製造甲狀腺素高度及低度表現老鼠模式證實該基因在老鼠肝中的表現情形。相信這研究將解答甲狀腺素受體在調控PTTG1 的重要角色, 並証明甲狀腺素受體在癌症形成中扮演著腫瘤抑制者的角色.

Project IDs

系統編號:PC9801-2480
原計畫編號:NSC97-2320-B182-025-MY3
狀態已完成
有效的開始/結束日期01/08/0931/07/10

Keywords

  • 基礎醫學
  • 致癌基因
  • 肝癌
  • 甲狀腺素受體

指紋

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