接合 NIMP-R14 抗體的脂質奈米載體主動標靶至嗜中性白血球以改善 PDE4 抑制劑之抗乾癬活性

乾癬是一種常見的慢性且常有復發性的自體免疫發炎皮膚疾病，大約影響了全世界總人口數的 2~3%，目前臨床大多使用類固醇及抗發炎藥物來延緩病程。先前 GlaxoSmithKline 藥廠開發出一種口服的第四型環狀核苷酸磷酸二酯酶 (phosphodiesterase 4, PDE4) 抑制劑—cilomilast 用以治療氣喘及慢性肺損傷引起的發炎現象，PDE4 抑制劑亦對乾癬有治療的效應，但 cilomilast 因病患無法接受其噁心及嘔吐等副作用致使臨床試驗終告失敗。本研究計畫擬藉由奈米脂質載體 (nanostructured lipid carriers, NLCs) 搭配配體 (ligands) 包覆 cilomilast 以主動標靶至嗜中性白血球並抑制乾癬的發炎反應，如此可減低藥物劑量以增加治療效果並減少其副作用。此計畫將設計以 cetyl palmitate 與油酸 (oleic acid) 作為油相來包埋 cilomilast，製備成脂質奈米粒子，並於粒子表面以化學合成共價鍵方式接合 NIMP-R14 抗體其可以結合至嗜中性白血球細胞膜受體上，此奈米載體預期可大量地被嗜中性白血球吞噬，且針對嗜中性白血球引起的乾癬發炎達到明顯的抑制效果。在初步預試驗中我們已事先成功製備具被動標靶功能的 NLCs，細胞實驗結果顯示給予cilomilast 奈米劑型能有效抑制 N-formylmethionine-leucyl-phenylalanine (fMLF) 誘導之人類嗜中性白血球產生超氧自由基及去顆粒化彈性蛋白酶的釋出。實驗結果證明了含有螢光染劑之 NLCs 包覆 cilomilast 後可以促進此藥物有效率地進入嗜中性白血球內以達到抑制活化的目的。初步以imiquimod (IMQ) 誘發小鼠乾癬模式並投予奈米劑型，實驗結果與細胞試驗一致，含有 PDE4 抑制劑的 NLCs 確實能透過抑制超氧自由基產生和抑制白血球活化兩條路徑以降低細胞激素 (cytokines) 與趨化因子 (chemokines) 包括 TNF、IL-1、IL-6、CXCL1、CXCL2 及 CXCL8 的產生。但是我們也發現目前的被動標靶奈米載體雖有抑制乾癬皮膚中細胞激素與細胞趨化因子的能力但皆無法降低至正常皮膚的數值，我們希望藉由奈米劑型的改質與利用抗體主動傳輸的策略進一步提升治療能力。

系統編號:PC10901-0506
原計畫編號:MOST107-2320-B182-016-MY3