抗丙型干擾素自身抗體疾病的致病機制

背景: 抗細胞激素抗體 (Anticytokine autoantibody)是一種新觀察到的病理機制，可以用來解釋一些臨床上原因未明的感染性疾病。抗丙型干擾素自身抗體 (Anti-IFN- autoantibodies)病人發被發現與嚴重型的分枝桿菌感染有關，而且臨床徵狀與干擾素丙型受體基因缺失的幼童有高度相似性。我們的研究說明，台灣地區為抗丙型干擾素自身抗體疾病的好發區域，我們發現了 24 名有抗丙型干擾素自身抗體的台灣籍漢族病人。台灣地區抗丙型干擾素自身抗體疾病的罹病人數可能被嚴重低估，而且這樣的疾病可能是台灣地區嚴重型分枝桿菌感染的主要致病機制。一個根據台灣與泰國人種為研究的結果，也支持我們這樣的理論。抗丙型干擾素自身抗體病人有非常特殊的臨床症狀: 嚴重的分枝桿菌感染，沙門氏菌的感染，免疫學檢查大致正常，而且不具有其他嚴重自體免疫疾病問題。更進一步，我們發現一個特殊的人類淋巴球免面抗原 (HLA)基因型DRB1*16:02/DQB1*05:02與抗丙型干擾素自身抗體疾病高度相關。這樣重要的發現說明可能有一個特殊的病理機制與產生這樣的自身抗體有關。此外，大約一半的病人對於標準的抗分枝桿菌抗生素治療沒有效果而有持續性分枝桿菌感染，因此發展新的抗分枝桿菌感染的治療方式對於這些病人來說相當重要而且急迫。然而，抗丙型干擾素自身抗體疾病的分子機制，包括抗體結合的區域，中和干擾素的機制，產生自身抗體的原因，都缺乏相關的研究。 目的: 我們將致力於研究研究抗丙型干擾素自身抗體的分子特性還有發展新的治療方式。本計畫書中，我們希望完成四個主要的研究方向 (1)分析抗丙型干擾素自身抗體的結合區域(Epitope)，並取得抗丙型干擾素自身抗體產生的 B 細胞株。 (2)利用避開抗體結合區的人工製造丙型干擾素，活化病人丙型干擾素系統，建立一個理論性的新治療方式。 (3)討論是否分子相似性(Molecular Mimicry)是產生抗丙型干擾素自身抗體的原因。 (4) 建立該疾病的小鼠模型，作為疾病機制的研究工具。 預期目標與重要性: 我們將分析自身抗體與丙型干擾素上的結合區域，依據我們初步的結果，很可能自身抗體僅會與丙型干擾素的 C端結合，而且這一個較小的區域是主要的結合區。這樣的發現可以解釋抗丙型干擾素自身抗體的中和干擾素的分子機制。利用找出結合區，我們預期能設計出一個缺乏此結合區的人工合成丙型干擾素，能避開自身抗體的干擾，而活化身體內部的丙型干擾素受體而去除感染問題。發現結合區的胺基酸序列，我們將與資料庫中微生物蛋白序列比對，希望能找出相似性的蛋白，我們會以分子學實驗討論是否抗丙型干擾素自身抗體是藉由分子相似性產生的。而我們計畫建立抗丙型干擾素自身抗體的動物模型，可以用來討論致病機制與治療性蛋白的可行性。抗丙型干擾素自身抗體疾病是一個特殊的疾病，對於台灣與東南亞地區可能是一個被低估而重要的威脅；而且也是了解抗細胞激素抗體疾病的研究模型。我們的研究將對於這個疾病的瞭解，治療與預防有重要的貢獻。

系統編號:PC10207-0419
原計畫編號:NSC102-2320-B182-024