早衰的Cisd2基因剔除小鼠及自然老化的野生型小鼠之胰臟乙型細胞病變與糖尿病病理分析

老化是生命科學研究領域極端複雜的生理過程之一，它影響了身體所有的器官與系統。應用基因修飾小鼠作為實驗模式有助於釐清老化過程中相關基因扮演的角色。CISD2 是一個充滿謎樣的基因，它已被確認坐落於4 號染色體q 段已知和個體壽命有關的所謂長壽區域內。近來CISD2 基因已經被證實為導致Wolfram syndrome (WFS,MIM 222300)第二個主要相關基因；因為CISD2 基因缺陷引發的WFS 稱為WFS2 (MIM604928)。WFS 的臨床症狀包括糖尿病、尿崩症、視神經萎縮、耳聾…等非常多樣的表徵。本研究團隊已經成功建立了Cisd2 基因剔除小鼠模式，並且首次在哺乳動物身上證實CISD2 基因參與了壽命長短的調控。根據本研究團隊先前的研究發現，Cisd2 基因剔除小鼠細胞內的粒線體因外膜缺陷出現退化瓦解的現象伴隨著胞器自體消化（autophagy）的證據，此細胞超微結構的異常現象發生在神經與肌肉細胞同時出現解體退化之前，我們認為神經與肌肉的退化是小鼠提前老化（早衰）的明確證據之一。重要的是同時我們發現早衰的Cisd2 基因剔除小鼠表現出漸進的視神經退化病變、胰島素分泌降低、血糖（葡萄糖）耐受不良等早期糖尿病之病理現象（研究成果已發表）。近來，本研究團隊進一步發現早衰的Cisd2 基因剔除小鼠胰臟乙型細胞內的粒線體因外膜缺陷出現退化瓦解的現象伴隨顯著的胞器自體消化，如此顯著的胞器自體消化現象是否進一步會有效清除胰臟乙型細胞內異常的粒線體而使細胞恢復正常；還是會因為過度活化的胞器自體消化而導致胰臟乙型細胞死亡進而導致胰島素分泌降低、血糖（葡萄糖）耐受不良、最終引發糖尿病，是迫切需要釐清的課題。本研究提案將利用Cisd2 基因剔除小鼠雜交DBA/2 或129/Sv 兩種容易誘發糖尿病的小鼠品系繁殖出來的子代小鼠，進一步探討胰臟乙型細胞Cisd2 基因轉錄轉譯的蛋白質所執行的調控功能，加上細胞超微結構與細胞生理生化的分析，將可有效深入探討Cisd2 基因剔除導致糖尿病病程的機制。在正常個體的老化過程中可以觀察到外在明顯的胰臟乙型細胞功能退化的現象而且是漸進地發生著，但是詳細一連串時間差的細胞超微結構變化的老化過程仍然未曾被報導過。本研究提案打算利用生物穿透式電子顯微鏡技術再輔以細胞生理與病理的分析進行系統性的檢驗工作，詳細比較正常老化小鼠、早衰的Cisd2 基因剔除小鼠、與Cisd2 基因剔除小鼠雜交DBA/2 或129/Sv 兩種容易誘發糖尿病的小鼠品系繁殖出來的子代小鼠，三者在胰臟乙型細胞的細胞超微結構退化機制與細胞生理生化退化的差異性，同時也將著手分析三組小鼠胰臟乙型細胞粒線體的生理生化特性的變化是否與型態的變化有正相關。本研究提案的工作內容將會是瞭解胰臟乙型細胞病變過程非常重要的基礎研究的一環，相信可以提供明確的線索有助於未來篩選以及研發減緩老化引發之糖尿病藥物的實質參考。

系統編號:PC10008-0756
原計畫編號:NSC100-2320-B182-031