胎幼兒期上基因體印跡對兒童發展或免除氣喘病的作用(I)

兒童氣喘病盛行率的增加已經是全球性的問題，在不同國家的盛行率已高到5 至25%。台灣地區也沒有例外，兒童氣喘病盛行率由70 年代的1.3%增加到近年來的10-14%。這是個很值得重視的公共衛生問題，需要針對其基因和分子機致加以研究，以便提出有效的早期防治之道。來自世界各個角落的研究顯示在不同族群的染色體內各有許多不同基因與氣喘病有相關。最近的流行病學研究發現基因與環境的交互作用，對胎幼兒期過敏敏感具有顯著的相關性。尤其是我們對1211 個家庭從產前到產後的族群追蹤研究，發現基因會與母親的過敏體質與胎兒性別互動，對產前到產後的過敏抗體生成造成影響。這些結果建議兒童氣喘不純然是遺傳病，而是過敏基因早在胎幼兒期受到懷孕母親的過敏體質和其他環境因素的影響，而促進過敏抗體的產生與過敏敏感，使得過敏病增加。然而到底是那些特定環境因子在那個關鍵時刻，促成過敏敏感，進而形成過敏病仍有待研究。隨著人們對基因與疾病的瞭解，最近已經知道基因的表現，不會是一成不變的表現。不同基因會隨著發育過程中的環境因素影響，而有著不同的印烙反應。尤其是胎幼兒期的環境雖然不會改變基因序列，但是最會影響基因上的甲基化的印烙，而影響疾病後續的形成或免除作用。這種胎幼兒期的上基因體印跡已知可以影響成人期的代謝疾病與高血壓的形成。至於胎幼兒期的上基因體印跡是否在促成或免除過敏氣喘病起關鍵作用仍不清楚。很有興趣的是，最近的文獻報告指出:與過敏有關的基因IL-4 和IL-13 的表現，明顯受基因上的甲基化印烙的調控。所以我們在這個計畫假設過敏基因會在胎幼兒期，因不同性別與環境因子如飲食、壓力和氧化還原狀態的影響，而在上基因體(epigenomics) 的甲基化起變化而促成或免除過敏氣喘的形成。本研究將徵詢我們先前研究從產前到產後過敏病形成的基因體計畫的1211 個核心家庭父母同意後，進行胎幼兒期的上基因體印跡(epigeneticprogram)和氣喘病形成間的關係研究。為印證這個假說，我們需要完成下列三項特定目標：一、第一目標是研究過敏基因是否在胎兒期就可以有上基因體印跡，而此上基因印跡是與父母親過敏基因上基因體圖譜相關，或與產前因素相關而影響產前過敏抗體IgE 產生。二、第二目標是研究胎兒期的免疫過敏基因的上基因體印跡可以延續到嬰幼兒期(3 歲和6歲)，且和胎幼兒期過敏敏感而表現出IgE 增加和特定過敏抗體產生有關。三、第三目標是証明過敏氣喘的形成與否和不同胎幼兒時期(從0, 3 到6 歲)持續或暫時性的上基因體印跡於過敏基因(e.g. IL-13 和FoxP3)上，和環境反應基因型與功能狀態(e.g. redox genes 和status) 有關。而且從有無過敏敏感和氣喘病形成的兒童身上，可以發現調控過敏基因上基因體印跡甲基化變化，會降低過敏反應加以印證。我們預期這個研究將發現：胎兒的過敏基因在產前就有上基因體印跡，而此印跡與其產前和產後期間過敏抗體IgE 產生(CBIgE)增加有關。此種產前產後過敏基因的上基因體印跡，在嬰幼兒期因不同氧化還原基因型和氧化壓力狀態，而有持續或暫時性的上基因體印跡，並影響形成或免除過敏病作用。我們希望這個從產前到產後的上基因體印跡對嬰幼兒期有無過敏病形成的作用，會在文獻上有一個創新的發現。也希望研究成果可以提供從產前的環境控制去調節上基因體印跡；或改變產後嬰幼兒期的上基因體印跡進行過敏氣喘病防治的方案。這個研究模式，也將延伸為研究其他胎幼兒期基因-環境印跡對成人疾病有影響的防治研究。

系統編號:PA9706-1121
原計畫編號:NSC97-3112-B182-006