RAS訊息做為BET抑制劑調控大細胞淋巴瘤移行及進展之下游傳導路徑的新機轉及潛在臨床運用

瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）屬異質性疾病，儘管現今免疫化學療法的治療效果顯著，其難以評估的預後與復發成為臨床醫師的重大挑戰。bromodomain 和 extra-terminal (BET)的蛋白質抑製劑，可透過調控表觀遺傳修飾，改變DLBCL中MYC的致癌活性，成為一類極具潛力的治療藥物。我們近期的研究，證明STAT3協調阿米巴變形運動，會導致DLBCL細胞擴散；以此為策略目標，透過反向抑制上述途徑，可在異種移植的動物模型中，顯著降低腫瘤的大小。此外，我們亦同時發現BET抑製劑(JQ1)可以降低DLBCL細胞株的遷移，並在異種移植的動物模型中獲得同樣的驗證。在初步的實驗中，我們証實了JQ1是藉由調控MYC來抑制GTP-RhoA的活性以降低DLBCL細胞移轉。利用高通量RNA定序法，我們進一步發現RAS訊息傳導在BET抑制劑處理後的DLBCL中顯著降低。為了更深入探索，我們提出此一計劃，以剖析BET抑制劑對於DLBCL細胞中的分子影響與功能反應為目標，冀能釐清BET抑製劑造成的RAS活性調節以及其對DLBCL的影響機制。我們也希望透過全方面的轉錄體，蛋白質體和全基因體分析，將DLBCL的分類優化，並協助我們找出RAS訊息傳導活化的亞型，進而揭示其潛在的預後意義，以及在此一亞型的淋巴瘤當中立基於機轉而發展出的治療標的。最後，我們將闡明DLBCL中，BET抑制劑與RAS訊息活性降低之間的潛在分子協同作用，期盼我們的研究成果，將可為DLBCL亞型驅策的個體化治療，提供相關的科學依據。

系統編號:PC10907-1542
原計畫編號:MOST109-2314-B182-064-MY3