卡波西氏肉瘤病毒於生活史轉換中 ORF50 和 MDM2 之間的交互調控分析

卡波西氏肉瘤病毒（Kaposi’ s sarcoma-associated herpesvirus)屬於 gamma 瘤疹病毒，已知至少和三種人類惡性腫瘤的形成有關，包括了卡波西氏肉瘤，primary effusion lymphoma 和multicentric Castleman’ s disease。像所有的瘤疹病毒一樣，卡波西氏肉瘤病毒具有潛伏生 活史和溶裂生活史。卡波西氏肉瘤病毒由潛伏生活史過渡至溶裂生活史的啟動，是由一個具 有複製和轉錄活化子的多功能病毒蛋白質一ORF50負責執行。因此，為了在細胞内維持病毒 潛伏狀態，病毒必定需要藉由細胞内多種特定調控管道，進行抑制ORF50蛋白質的表現和 保持病毒基因體的存在。目前儘管有很多對於病毒生活史轉換的研究，但是許多重要的調控 機制，仍存有諸多尚待解決的問題。例如，病毒如何在潛伏時期有效抑制ORF50蛋白質的表 現，以及ORF50蛋白質又如何在感染的細胞内突破潛伏狀態的枷鎖。在我們初步的研究結果 中發現，細胞内的一種致癌蛋白質MDM2，能和ORF50蛋白質進行結合並且有效的促進 ORF50蛋白質的降解。相反的我們也發現若大量表現ORF50於病毒感染的細胞内將導致 MDM2表現量的降低。目前對於細胞内的MDM2和病毒的ORF50於病毒生活史轉換的交 互影響，仍需要更進一步的研究。除了這兩者蛋白質的交互調控外，我們也發現一個病毒潛伏 蛋白質一LANA與增進細胞内MDM2和YY1的表現量有關。其中，YY1已在我們先前發 表的研究中證明為ORF50基因轉錄的抑制因子。基於此些研究結果，我們強烈懷疑潛伏蛋白 質LANA極有可能在被潛伏的細胞内藉由YY1和MDM2分別調控ORF50基因的轉錄和 ORF50蛋白質的降解。為了進一步驗證我們的假設，在本研究計畫中，我們規劃了三個特定 的子目標進行研究。這三個特定的子目標分別為:⑴研究MDM2在ORF50蛋白質的降解中 所扮演的真正角色；⑵調查ORF50蛋白質如何在感染的細胞内反向的影響MDM2的表現 量；⑶研究病毒潛伏蛋白質對於增進細胞内MDM2和YY1表現量的可能機制。了解這些 蛋白質於病毒生活史轉換的調控網路不僅能使我們更進一步了解病毒和細胞的交互關係，此 了解也將有利於提供疾病的新治療策略。

系統編號:PC10507-0239
原計畫編號:MOST105-2320-B182-013