抗細胞凋亡蛋白FLIP在鼻咽癌受核醣核酸蛋白粒之K蛋白的調控機制

我們過去的研究指出核醣核酸蛋白粒之K 蛋白的大量表現可藉由誘發胸苷磷酸化酶而避免缺氧所誘發的細胞凋亡；也是鼻咽癌病人預後較差的獨立因子。然而，核醣核酸蛋白粒之K 蛋白所調控的目標基因仍缺乏以整個基因體所做的研究。我們用Affymetrix 的方法，未發表的結果顯示共有363 基因在鼻咽癌中大量表現，且因抑制核醣核酸蛋白粒之K 蛋白而降低表現，有可能是受核醣核酸蛋白粒之K 蛋白正調節的基因。因為核醣核酸蛋白粒之K 蛋白的功能包含有對抗細胞凋亡，與細胞轉移；我們進一步以定量PCR 驗證有關於細胞存活的基因: FLIP，DcR3，Rad9B，IL7R；與細胞轉移的基因: RANTES，MMP13，ITGB6，Rap2A 是否受核醣核酸蛋白粒之K 蛋白所調控。FLIP，MMP13，ITGB6，Rad9B，Rap2A 顯著地因抑制核醣核酸蛋白粒之K 蛋白而降低。基於FLIP 是腫瘤壞死因子相關誘導凋亡配體的重要抑制蛋白，但於鼻咽癌中之功能所知有限；我們初步驗證核醣核酸蛋白粒之K 蛋白調控FLIP 之正確及可行性。經由免疫組織化學染色分析FLIP 與核醣核酸蛋白粒之K 蛋白在67 個臨床確診的鼻咽癌檢體中的表現。相較於正常組織，FLIP 在鼻咽癌癌組織中大量表現(60%)，且分別與核醣核酸蛋白粒之K 蛋白(P = 0.002)和病人較差的整體預後(P = 0.015)有顯著相關。多變量分析更確認FLIP 是一個獨立預後因子(P = 0.005)。整體而言，FLIP 的表現受核醣核酸蛋白粒之K 蛋白所調控，且引響鼻咽癌病患的存活。研究核醣核酸蛋白粒之K 蛋白調控FLIP 的機制不只闡述鼻咽癌的分子致病機轉，也有助於發展針對核醣核酸蛋白粒之K 蛋白與FLIP 的標靶治療。因此，這份計畫書主要目的是: (1) 研究核醣核酸蛋白粒之K 蛋白調控FLIP 的分子機制; (2)鑑定核醣核酸蛋白粒之K 蛋白的結合蛋白之角色; (3) 測試核醣核酸蛋白粒之K蛋白所調控的FLIP 在鼻咽癌細胞中對於腫瘤壞死因子相關誘導凋亡配體所誘發的細胞凋亡之影響。

系統編號:PC10001-0024
原計畫編號:NSC99-2321-B182-005-MY2