凝血?調節素表現於間質幹細胞而調控腫瘤生長過程中活性間質微環境建立之角色及治療?力探討

間質幹細胞（mesenchymal stem cells, MSCs）可匯集到發展中腫瘤並成為基質的活性組成而影響腫瘤之惡化過程；然而關於如何導引及調控MSCs 與腫瘤間質交互作用而建立活性腫瘤間質微環境之機制則瞭解甚少。我們近期的研究證實，凝血酶調節素（thrombomodulin,TM）是一新穎黏附分子，透過與Lewis Y 醣基結合而調控細胞間的黏附。本研究之初步研究發現，正常培養MSCs 之TM 表現相對較低，而當MSCs 受到生長因子及腫瘤細胞狀態培養液刺激時，其TM 表現會透過血小板衍生生長因子訊息依賴途徑而增加；但TM 表現於MSCs之意義卻從未被研究。由於TM 基因剔除會照成胚胎死亡，故我們以TM 基因標定小鼠所分離之MSCs 以及黑色素瘤為模式，來研究TM 表達於MSCs 而調控腫瘤生長之意義。初步結果顯示，在腫瘤刺激狀態下，TM 基因剔除會影響MSCs 之增殖、細胞移行，介白素-6 分泌以及腫瘤相關性纖維母細胞之分化。活體實驗中，TM 剔除會減弱MSCs 刺激B16F10 黑色素瘤的生長，血管新生以及MSCs 腫瘤間質巢歸能力。再者TM 剔除會抑制MSCs 和內皮細胞附著之能力，以及重組TM 類凝集功能區蛋白（rTMD1）會阻斷MSCs 之趨化遷移。這些結果指出TM 的表現在MSCs 調控腫瘤的惡化過程是相當關鍵的。並且rTMD1 具有抑制MSCs之補充而減弱功能性腫瘤基質建立之治療潛力，而可增加黑色素瘤對現行治療的感受性。然而，TM 調控MSCs 與腫瘤微環境交互作用而促進腫瘤惡化之角色從未被研究。此研究提出三個特定目標，包含探究（1）TM 調控MSCs 腫瘤基質趨性之分子機制，（2）TM 調控MSCs 媒介之活性間質微環境建立而影響腫瘤生長之機制，（3）rTMD1 標定功能性腫瘤基質之特性合併現行化療或放射線療法的治療潛力。總結上述，我們相信這些目標將帶來TM應用於標定腫瘤微環境而協助治療腫瘤的新展望。

系統編號:PC10608-2362
原計畫編號:MOST106-2320-B182-034