星狀膠細胞的麩胺酸-麩胺醯胺循環在腦性別分化的關鍵期調控麩胺酸突觸小泡含量所扮演的角色

神經元突觸小泡內神經傳遞物質的濃度與突觸末稍細胞質內神經傳遞物質的前身產物(precursor)或是神經傳遞物質本身的濃度呈現正性動態平衡。意即，若是突觸末稍細胞質內的麩胺醯胺[glutamine; Gln；合成麩胺酸(glutamate; Glu)的前身產物]或是 Glu的濃度增加，則突觸小泡內 Glu的含量也隨著即時上升。已知神經元與星狀膠細胞之間的 Glu-Gln循環(GGC)提供合成 Glu的原料- Gln，進而調控 Glu被釋放到突觸間隙的量多寡。另外，雄幼鼠腦細胞在剛出生的敏感期因較雌幼鼠提早接觸雌激原(Estrogen)，造成下視丘中底部(MBH) Glu突觸小泡的釋放頻率及神經棘(spine)數量較雌幼鼠高，進而決定雄雌幼鼠腦及其日後成鼠生殖行為表現的兩性異型(sexual dimorphisms)。雌二醇(E2)可促進 GGC的酵素蛋白表現:麩胺醯胺合成酶(Glutamine synthetase; GS)及麩胺醯胺酶(Glutaminase)，且增加細胞外 Glu及 Gln的濃度。雄幼鼠也較雌幼鼠腦表現較多 GS 及 Glutaminase。阻斷神經細胞 Gln的供給降低雄幼鼠 MBH神經元中Glutaminase及 spine的蛋白表現及突觸小泡內 Glu的含量；而雌幼鼠則未受顯著影響。讓雌幼鼠早期接觸 E2以模擬雄幼鼠腦，降低其日後成鼠的蹲踞(lordosis)行為表現，此作用可部分被 GS阻斷劑所逆轉。 本計畫書將探討 E2造成新生鼠腦性別分化，進而影響雄雌成鼠行為表現不同的細胞機制，實驗的假說為：GGC在出生的敏感期已可分別調控雄雌幼鼠突觸小泡內 Glu含量，進而影響性別間 Glu神經傳導效能，E2藉由調節 GGC的效能改變雄雌幼鼠突觸小泡內Glu的含量，進而決定其不同的神經傳導效能。因此藉由操控 GGC的效能可回復因為阻擾雄幼鼠的 E2接觸或提早讓雌幼鼠暴露到 E2而導致突觸小泡內 Glu含量、Glu神經傳導效能及其日後成鼠行為表現的異常改變。結合電生理學，藥理學及動物生殖行為研究，本計畫的研究結果將回答：一、GGC在腦性別分化的敏感期是否參與調控雄雌幼鼠突觸小泡內 Glu的含量及 Glu神經傳導效能。二、在較高的神經活性下，E2在腦性別分化的敏感期是否作用經由 GGC而調控突觸小泡內 Glu的含量及其神經的傳導效能。三、剝奪雄幼鼠 E2的接觸或提早讓雌幼鼠暴露到 E2，而導致 GGC功效的不同進而改變突觸小泡 Glu含量，因而導致日後成鼠行為的性別異常，可否藉由在敏感期給予 Gln到雄幼鼠或阻斷雌幼鼠 GGC的效能而逆轉正常。

系統編號:PC10308-0637
原計畫編號:MOST103-2320-B182-006