鈣離子調控的心磷脂重塑在粒線體疾病的閾值病理表徵之角色

人類粒線體疾病的研究中常存在一特殊的“閾值表徵＂現象，亦即病人之最終病理表徵通常會取決於粒線體DNA的突變（相對代表呼吸鏈的受損）量是否達到特定閾值，然而目前調控此閾值表徵的確切分子機制卻仍不清楚。我們過去的研究顯示，粒線體複合物毒素或者是粒線體DNA突變所引起的呼吸鏈受損，除了會促進粒線體的高活性氧族生成之外也會誘發明顯的粒線體鈣離子主導之心磷脂耗散，進而影響粒線體膜電位，最終造成ATP產量降低，同時誘發粒線體過渡性通透（MPT）而釋放致死蛋白並造成細胞凋亡。呼吸鏈受損同時也會導致粒線體運動的遲緩，並促進粒線體斷裂及降低粒線體融合。本計畫將應用螢光染劑標定及多光子雷射掃描顯微影像技術，來探討鈣離子主導之心磷脂重塑在粒線體疾病的閾值表徵上所扮演的特殊角色，並探討應用此機轉作為保護性重建在預防粒線體疾病病理表徵上的潛力。本實驗將應用一系列的人類神經病變、運動失能、視色素瘤細胞（NARP）胞質融合自親代143B骨髓瘤細胞 (control)， ρo143B （缺乏粒線體DNA）和60% （沒有病理性徵狀）及98% （達到閾值且有病理性徵狀）的粒線體DNA T8993G胞質融合株做粒線體複合體Ｖ抑制所造成的閾值表徵研究比較。我們提出以下假說，認為NARP在鈣離子壓力下造成的閾值表徵現象是藉由多重門檻調控粒線體鈣離子主導之心磷脂重塑所致，這包括粒線體鈣離子的來源、粒線體鈣離子單向傳輸蛋白對鈣離子的敏感性、粒線體鈣離子波動力學、依賴鈣離子主導之心磷脂對粒線體過渡性滲透的調節及粒線體活性氧族的生成。最後NARP也可能遲緩粒線體運動能力來促進斷裂及抑制融合以降低達到病理閾值。粒線體疾病經常是致命且缺乏有效的治療方式，本研究計畫所揭曉的鈣離子主導心磷脂重塑在閾值表徵確切的機制將在未來病理性NARP徵狀的預防與治療具有決定性的影響力。

系統編號:PC10408-2314
原計畫編號:MOST104-2320-B182-008