趨化激素受體CCR1和CCR5在乙醯氨基酚(Acetaminophen)誘發小鼠肝損傷中之角色探討

趨化因子(CC)及其受體在發炎反應中扮演重要角色，並對於白血球、T 細胞之遷移和方向性具有調控和平衡功能。最近研究顯示，有些趨化因子確實參與免疫反應並影響藥物引發肝臟毒性之發展。其中趨化因子CCL5 為一重要促發炎細胞激素，可與其三個受體CCR1、CCR 3 和CCR5 結合，在肝損傷所引起之發炎及纖維化過程中擔任重要驅動角色。在小鼠體內, CCR1 主要表現在在中性白血球並可調控中性白血球及各種發炎細胞遷移至發炎組織。CCR5 主要表現在T 細胞，單核T 細胞及自然殺手T 細胞；在小鼠肝臟中CCR5 則大量表現在淋巴細胞中。其中,CCR1 和CCR5 二者被認為是驅駛T 細胞和巨噬細胞移動進入發炎組織重要媒介, 並常參與到自體免疫及過敏疾病。過去文獻顯示CCR1 和CCR5 兩受體在肝纖維化過程中會影響肝臟星狀細胞（HSC）與庫氏(kupffer)細胞間作用，CCR5 拮抗劑可提供對抗HIV 感染之保護作用，並發現若將CCR5-D32 基因突變，可減少C 型肝炎病毒感染時動物肝臟之發炎病程。我們團隊在過去的研究結果顯示在CCR5 基因缺失的小鼠，其肝臟缺血再灌注損傷也會降低。然而，在本次研究之初步資料卻發現，CCR5 基因剔除小鼠在Acetaminophen 引起之急性肝毒性傷害中，其肝臟損傷反而明顯增加；但是在CCR1 拮抗劑治療下之CCR5 基因剔除小鼠或B6 小鼠，其肝臟損傷卻明顯減低。故根據我們實驗初步的結果認為，在肝臟受到毒性傷害時，CCR1 和CCR5 扮有有非常重要角色，可透過不同機制影響免疫細胞反應，但其病生理過程並不清楚。為了瞭解CCR1 和CCR5 在肝毒性傷害中扮演的角色及詳細作用機轉，並釐清藥物在肝臟毒性中複雜作用情形，我們將利用Acetaminophen 誘發急性肝損傷小鼠模型及發炎細胞模型做進一步探討與研究。此外，過去在臨床上對於肝毒性損傷治療之方式及可使用的藥物很少,本研究亦期待能在藥物性肝臟損傷之預防與治療上提供一個新的方向。

系統編號:PC10108-1126
原計畫編號:NSC101-2314-B182-082