KRAS突變對於結直腸癌細胞去敏化B2腎上腺素受體訊息阻斷之角色探討

慢性壓力調控的β1和β2腎上腺受體 (β1- and β2-adrenergic receptors; β1/2-ARs) 之訊息途徑曾被指出和癌症惡化相關。我們先前研究指出β2-AR（非β1-AR）在野生型KRAS表現的結直腸癌（colorectal cancer; CRC）細胞中是一個存活依賴的訊息途徑。專一性的β2-AR阻斷劑可抑制野生型KRAS（非突變型KRAS）的CRC細胞生長。此結果指出，突變型KRAS表達提供CRC細胞額外的存活訊號，以避免被β2-AR阻斷劑治療後死亡。因為β1/2-ARs阻斷劑其臨床安全性高成本低，如果β1/2-ARs阻斷劑可用於治療KRAS突變型CRC，它將對CRC患者俱有很大的臨床效益。然而，KRAS突變去敏化CRC細胞被β2-AR阻斷劑調控之抑制生長作用機制尚不清楚。我們初步的結果提供線索指出，專一性的β2-AR阻斷劑ICI-118,551可以在KRAS突變（非KRAS野生型）的CRC細胞增強自噬作用的LC3-II形成，這意味著β2-AR阻斷劑在KRAS突變的CRC細胞中會活化自噬作用。更進一步，ICI-118,551會刺激KRAS突變的CRC細胞 HCT116形成自噬性LC3斑點，並且利用自噬作用抑制劑可以加速ICI-118,551激活自噬作用的LC3-II生成。此外，當HCT116細胞降低β2-AR表現後，其作用類似ICI-118,551可誘導LC3-II增加；並在對β2-AR阻斷劑敏感的野生型KRAS CRC細胞 HT29強制表達突變型的KRAS後，可以脫敏化ICI-118,551所介導的生長抑制，並伴隨增加自噬作用。機制上，HCT116細胞處理ICI-118,551則降低ERK 1/2、AKT、mTOR磷酸化和P62表現。並且，ERK 1/2、PI3K和自噬作用抑制劑可以增強ICI-118,551對HCT116細胞存活抑制和促進細胞凋亡。這些結果指出突變型的KRAS可能導致CRC細胞在自噬作用中對β2-AR阻斷劑的脫敏化。因此，研究CRC細胞中β2-AR/KRAS/自噬訊號是非常重要的，這透露出可利用β2-AR的抑制來治療惡性CRC之契機。

系統編號:PC10907-1544
原計畫編號:MOST109-2320-B182-012