誘導性發炎蛋白在神經退化性疾病之角色(I)

神經發炎是所有中樞神經系統退化性疾病如:阿茲海默症(Alzheimer’s disease; AD)及帕金森氏症(Parkinson’s disease; PD)共同的徵兆。在試驗及臨床的神經退化性疾病與實驗動物注入模式發現各種發炎蛋白(如:黏附因子、環氧酶、細胞激素及蛋白酶等)表現增加，因而推測這些因子可能促成神經傷害，尤其是細胞激素(IL-1及TNF-)、內毒素、氧化態低密度脂蛋白(oxidized LDL)及緩激肽(bradykinin; BK)已知其與神經退化有關。這些發炎因子的表現及活化可能造成組織的重塑與神經退化的進行。最近，由於過氧化物(ROS)大量生成(如:粒線體官能障礙或活化NADPH氧化酶)所造成的氧化壓力可能參與腦部傷害及發炎。大量的ROS將啟動細胞內訊號促使長期慢性的發炎反應。而由前發炎因子所引發的ROS與發炎蛋白生成其導致神經退化之間的關係大部份尚未知道。早先我們已證實在腦部IL-1及BK可能扮演一前發炎因子，其可誘使像cPLA2、COX-2與基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase-9; MMP-9)等發炎蛋白表現。而基質金屬蛋白酶(MMPs)可能藉改變血腦屏障(BBB)功能造成各種腦部傷害及神經發炎。因此，我們假設在腦部細胞(神經膠細胞及神經細胞)中，前發炎因子可能透過引發ROS生成及發炎蛋白表現(如:MMPs、COX-2或iNOS)而啟使神經退化的產生。欲檢測並瞭解此假設，本計劃擬探討五大類前發炎因子(包括:細胞激素IL-1，胜肽類BK，內毒素LTA，過氧化物oxLDL及生長因子TGF-1)調控星狀細胞(RBA-1 astrocytes)表現各種發炎蛋白(如: MMPs，PLA2，COX-2或iNOS)，其內容包括: (1)先評估是否這些前發炎因子可誘使星狀細胞表現哪些發炎蛋白; (2)證明ROS在前發炎因子誘使星狀細胞表現發炎蛋白上所扮演之角色;(3)釐清並證實是否MAPKs(包括ERK、p38 MAPK與JNK)參與此誘發反應; (4)瞭解其他訊號路徑如最近熱門的RTK(PI3K/Akt) transactivation是否參與此誘發反應; (5)探討各種轉錄因子(transcription factors)及共同活化因子(coactivators)參與此誘發反應之情形; (6)最後，評估當星狀細胞表現各種發炎因子後，其在in vitro與in vivo(實驗動物模式)上對星狀細胞及神經細胞等腦部細胞的生理與病理功能之影響。這研究結果將提供對神經發炎及神經退化機轉有更深入的瞭解，而藉此找尋各發炎蛋白基因表現機轉之共同點將有助於增加治療神經退化疾病或抗神經退化藥物研發的契機。

系統編號:PC9712-0464
原計畫編號:NSC97-2321-B182-007