探討Pen-2和CREB 在Propylthiouracil 抑制肺動脈高壓作用所佔的角色

肺動脈高壓的病理機轉是肺動脈的平滑肌細胞過度增生和移行造成肺動脈血管內腔狹窄，阻力增加。然而其致病的機轉目前很多仍不清楚。Propylthiouracil ( PTU )主要是用來治療甲狀腺功能亢進。最近由我們己發表的研究結果顯示：PTU對於以高膽固醇飼料餵食的兔子所產生的動脈硬化和大鼠頸動脈氣球擴張損害模式所產生的血管內層增生有保護作用，其作用與抑制甲狀腺功能無關。我們也證明：PTU可以直接抑制血管平滑肌細胞增殖和移行。在體外細胞實驗中，PTU也可以促進平滑肌細胞由血清誘導產生的去分化狀態回復到分化狀態。有趣的是最近一篇文獻指出：PTU也具有抑制肺動脈高壓動物模型的發展。但PTU對於治療肺動脈高壓詳細的效果機制仍有待釐清。最近的一份文獻證明：肺動脈高壓的致病機制中發現：Notch，特別是Notch3，訊息傳遞途徑是非常重要的。與以前的報告相符合的，我們的初步結果發現：Notch3的調控酵素，特別是gamma-secretase的Pen-2分支，在PTU抑制野百合鹼 (monocrotaline, MCT )誘導的肺動脈高壓動物模型上佔重要的角色。另外，許多文獻顯示：CREB與肺動脈高壓的致病機轉有相當大的關連性。在其他的細胞中也發現CREB和Pen-2的訊息傳遞有交互溝通的情況。所以我們假設：PTU通過Notch/Pen-2和CREB的訊息傳遞交互溝通來調控肺動脈平滑肌細胞增殖和移行，以達到抑制肺動脈高壓的產生。本研究將著重在研究Pen-2和CREB對於肺動脈高壓的致病機轉與PTU抑制肺動脈高壓作用所佔的角色。本研究目的主要在探討：1. 在體內動物實驗，在野百合鹼誘導的肺動脈高壓鼠或缺氧小鼠模型中PTU是否影響CREB的活化。2. 在體外細胞實驗，PTU是否影響肺動脈血管平滑肌細胞CREB的活化。3. 探討PTU抑制肺動脈高壓作用是否藉由調控CREB的去活化。4. 探討Pen-2和CREB的訊息傳遞交互溝通是否與PTU抑制肺動脈高壓作用有關。5.探討Pen-2和CREB的訊息傳遞交互溝通是否與PTU抑制肺動脈血管平滑肌細胞增殖與移行有關。6.探討PTU是否影響CREB-/-缺氧小鼠模型產生肺動脈高壓。

系統編號:PC10501-2340
原計畫編號:MOST104-2314-B182-051-MY3