探討侵襲性emm1型A 群鏈球菌於酸性壓力下之選擇性優勢

A 群鏈球菌為人類重要致病菌，造成的疾病包括咽喉炎、猩紅熱、蜂窩性組織炎、壞死性肌膜炎、毒性休克症候群、及風濕性心臟病等。侵襲性 A 群鏈球菌感染之致死率高達 30-70%，然而目前尚未有疫苗或有效的方法可預防此類型的感染。CovR/CovS (CovR/S) 為 A 群鏈球菌之二元調控系統，已知主要之調控機制為抑制標的基因之表現。CovS 已知具有感知外界鎂離子及抗菌胜肽 LL37 之功能，並被認為是 A 群鏈球菌生存於高溫、低 pH、及高滲透壓等環境壓力下不可缺少的調控因子。然而，近年的研究發現，與侵襲性感染高度相關之 emm1 基因型菌株，其 covS 基因之突變，與其引起嚴重感染性疾病之頻率具有高度的正相關性；說明因突變而失去 CovS 可能會增強 emm1 基因型菌株在感染過程中的毒性及其對宿主環境的適應力。發炎反應活化吞噬細胞並造成局部氧化壓力增加及組織酸鹼值下降為免疫系統清除細菌感染的重要機制之一；我們的初步研究結果證實，covS 突變並不影響 emm1 基因型菌株於氧化壓力、中性或酸性培養條件下之生長。此外，僅有 covS 突變株於酸性壓力下仍具有表現特定毒力因子的能力，而野生株毒力因子之表現在相同條件下則明顯的受到抑制。根據以上的結果，推論 covS 的突變不僅不會影響 emm1 基因型 A 群鏈球菌抵禦酸性壓力之能力，且在酸性壓力下因缺少 CovS 而導致 CovR 無法活化，使菌株保有表現特定毒力因子之特性，可能與其較不易受到宿主免疫系統之清除及侵襲性的感染有關。由於 covS 突變與嚴重感染性疾病具有高度的相關性，進一步分析此突變對細菌於酸性壓力下基因體轉錄之影響與 A 群鏈球菌在感染過程中更具有生存優勢是否有直接相關性，以及釐清酸性壓力是否為宿主體內選擇 CovR/S 系統突變之主要壓力，將可能提供新的策略以發展預防或治療侵襲性 A 群鏈球菌感染之方法。酸性壓力為細菌經吞噬進入細胞後面臨的主要環境壓力之一，而抵禦吞噬細胞的清除已知為 A 群鏈球菌建立感染的重要過程。因此，此研究計畫將利用細胞感染模式分析吞噬細胞胞內酸性壓力是否為篩選 covS 突變之重要環境因子，並使用 Phos-tag 及 RNA-seq 等技術研究此突變於酸性壓力下對細菌基因調控及致病機制之影響，預期可使我們更進一步了解感染過程中 A 群鏈球菌與宿主間互動之模式，以及此 covS 突變對 emm1 基因型 A 群鏈球菌致病過程之重要性。

系統編號:PC10501-1546
原計畫編號:MOST103-2320-B182-025-MY3