Toll like receptors路徑及調節B細胞與T細胞在不同時段進展的敗血症病童之系列性表現與不同來源間質幹細胞應用於敗血症動物之免疫調整功能比較分析

敗血症常常導致病患死亡，尤其是在加護病房的病患敗血症致死率更是驚人。因此如何能確立早期診斷的預測參數，尋找敏感性高的生物標誌協助及早診斷敗血症並改善預後結果，為一重要之臨床課題。Toll-like 受體（TLR）可藉由確認微生物病原菌及其微小結構物而引起自然免疫一連串的反應，藉此，展開身體的防衛抵禦系統，此外，調節性B 細胞及T 細胞在敗血症過程中之數目與功能上的表現與變化也日益重要。由吾人之初步研究發現，敗血症的myeloid differentiation factor 88 (MyD88)依賴性及非依賴性傳導路徑相關因子，在不同嚴重的組別的蛋白質及mRNA 表現上呈現明顯差異，在不同階段的敗血症，調節性B 細胞及T 細胞亦有明顯的差異性；再者，本研究團隊初步發現間質幹細胞具有免疫調整的作用，這些結果支持我們更進一步去研究間質幹細胞於敗血症治療上的作用與效應。目前間質幹細胞在人體的使用上也是安全的。間質幹細胞被有效應用在移植物抗宿主疾病的治療上，最近關於間質幹細胞在免疫調整作用上的研究十分有前瞻性。而在這個兩年期的研究中，我們設定欲達成的工作目標如下：1. 使用前瞻性分析方法來探究不同病程的敗血症病童，其血液前發炎標記（proinflammatory marker）參數不同時間點的變化在臨床上是否可以用來預測加護病房敗血症病童及其預後。2. 進一步分析在不同嚴重度之敗血症，初始 TLR 免疫反應以及調節性B 細胞及T 細胞功能的變化表現差異性以及臨床上應用之潛在價值。3. 接著，藉由在小鼠進行cecal ligation and puncture (CLP)手術所引發之敗血症動物實驗，分析MyD88依賴性及非依賴性傳導路徑相關因子，調節性B 細胞及T 細胞等在敗血症早期及晚騎之變化。4. 再者，我們分析上述之相關免疫因子在嚴重敗血症病程中持續性的變化情形，更進一步了解初始免疫反應前發炎標記之系列變化在嚴重敗血症不同時間點所扮演的重要角色為何，以其應用於未來臨床敗血症之病患。5. 最後，由於我們認為敗血症動物實驗之中，TLR 及調節性B 細胞及T 細胞,扮演著重要的免疫角色，我們將藉由打入不同來源之間質幹細胞於CLP 所引發之敗血症小鼠腹腔中，分析ㄧ系列因打入間質幹細胞而引起之不同時間點TLR 訊息傳遞的啟動，以及調節性B 細胞及T 細胞與變化反應，並用以進一步了解間質幹細胞之在敗血症上免疫調整的機轉與功能。預期結果和創新: 本研究計畫事實上是做為評估初始免疫反應之TLR (如TLR2、TLR4)訊息傳遞在敗血症所扮演的重要預測診斷及預後角色。配合我們之前的發現，敗血症小鼠的MyD88-dependen及MyD88-independent pathways中相關因子，蛋白質及mRNA表現在嚴重的組別呈現明顯的差異。本研究也利用間質幹細胞治療CLP所引發之動物敗血症實驗，證實間質幹細胞的效果與免疫調整的功能。依照我們的初步實驗結果，間質幹細胞的確在治療敗血症具有免疫調整的作用，我們有信心在本計畫結束後可以相信：間質幹細胞是可嘗試於人體試驗中治療嚴重敗血症疾病的可能，減少敗血症引發之死亡與嚴重度，其可行性與臨床上應用之潛在價值將會由於本計畫的研究成果而大為提高。

系統編號:PC10608-1488
原計畫編號:MOST106-2314-B182-054