ErbB3及其他受體酪胺酸磷酸化酵素與相關細胞訊息路徑在肝癌的生物學意義及臨床重要性

無論臨床數據或研究的結果皆證實EGFR/ERBB相關的生物路徑，對癌症的發生及進展皆扮演病因的角色。針對EGFR及HER2的標靶治療已証實對很多癌症有效。然而這些標靶治療於肝癌臨床試驗的療效卻十分有限。事實上，對EGFR及其同族的酪胺酸酶胞膜受體(EGFR、HER2、ERBB2、ERBB4)在肝癌的形成及發展所扮演的角色尚未被釐清過。之前，我們已發表的研究裡發現ERBB3在大多數的肝癌組織有過度的表達。ERBB3是EGFR家族成員中唯一不具磷酸化活性的受體，以往大家對它的研究也相對的少。然而，過去三年ERBB3分別被發現在肺癌及乳癌的ERBB/AKT細胞訊息路徑扮演關鍵的角色，也與乳癌病病患對抗女性荷爾蒙治療產生抗葯性，及非小型細胞肺癌病患對EGFR的標靶治療產生抗葯性的關鍵。ERBB3在癌症的重要性顯然是被忽略了。本研究的主旨便是在透過對酪胺酸酶胞膜受體及ERBB家族成員，尤其是ERBB3，及其所引發的下游胞內訊息傳遞機制，做有系統地分析。並同時了解酪胺酸酶胞膜受體，尤其是ERBB3，在肝癌的形成與進展，及肝癌細胞如何迴避針對EGFR及HER標靶治療的分子機制。以下是本計畫擬完成的研究目標：一、對ERBB家族成員及其他於肝癌有表達的酪胺酸酶胞膜受體，有系統地分析它們在肝癌的形成及進展扮演的角色。二、探討ERBB3及EGFR在肝癌過度表達及異常活化的分子機制及臨床的重要性。三、研究肝癌細胞對EGFR及HER2標靶治療的原始及治療後產生抗藥性的機制。四、剖析ERBB3的表達與性別及B型肝炎病毒感染的關聯。 在我們的前置研究裡已證實ERBB3在約百分之七十病人的肝癌細胞有過量表達及異常活化。重要的是，ERBB3過量表達及異常活化伴隨著較高復發率（P=0.000）及較差的預後（P=0.004）。也較常見於男性（P=0.000 ）及慢性B型肝炎的患者（P=0.002 ）。我們已建立了六個肝癌細胞株分別具有不同的ERBB3激活狀態，運用此細胞模式使我們能順利地操控ERBB3的各種激活狀態，進而能分析其所激化的下游胞內訊息傳遞及對細胞癌化的影響。本研究將有系統地評估ERBB及其他酪胺酸酶胞膜受體相互的關聯、下游訊息傳遞的同異，及在肝癌細胞的生長、移行及侵襲力扮演的角色。期待本研究將有助於發展更有效的治療肝癌的標靶治療。

系統編號:PG10112-0091
原計畫編號:NHRI-EX102-10013BI