Doxorubicin心臟毒性之電生理學機轉及相關保護劑作用之研究

Doxorubicin 為廣效性治療許多惡性腫瘤最為有效的化療藥物之一﹐然而其臨床使用常受限於導致心肌病變與心衰竭之不良作用。Doxorubicin 導致心臟毒性之成因說法眾多﹐其中以自由基增加及內生性抗氧化劑減少所導致之心肌氧化壓力增加﹐對心衰竭之病因扮演重要角色。在投與doxorubicin 後可能產生急性與慢性心血管不良作用﹐其中又以慢性不良作用最為嚴重。慢性心血管毒性之症狀包括低血壓﹑心臟擴大和心室衰竭等。動物實驗長期投與doxorubicin 後會導致離體心肌收縮功能改變。此外﹐投與doxorubicin 後亦會導致心臟電生理學性質改變。慢性投與doxorubicin 後之大白鼠心電圖一致的變化為QRS 波變寬與QT 間距延長。研究發現慢性投與doxorubicin 處理後之大白鼠可觀察到心室乳頭肌動作電位之最大去極化速率(Vmax)降低與動作電位期間(APD)顯著延長。報告指出此類動物心室細胞之L型鈣通道電流幅度與密度明顯增加。然而以目前有限研究結果仍無法完全證明慢性投與doxorubicin 後導致動作電位期間延長之機轉。我們認為下列也是人類重要再極化電流的鉀通道電流﹐如瞬間外流鉀電流以及/或是穩定外流鉀電流幅度之減少也可能促成這種改變。目前有相當多的研究及治療策略皆試圖要預防或減低doxorubicin 心臟毒性之產生。其中以心臟保護藥物最為有益。報告指出具抗氧化活性的銀杏葉抽取物EGb761 可減輕doxorubicin 心臟毒性。然而目前尚無其成份中可抑制自由基產生之主成份bilobalide 之保護作用相關報告。有關心電圖﹑血行動力學﹑心臟傳導系統﹑動作電位﹑離子通道及組織學參數之變化﹐將可提供doxorubicin 心臟毒性之判別。經由各項功能之檢測發現﹐我們已初步成功建立doxorubicin 引起慢性心臟毒性之動物模式。本計劃的目的在於評估急性與慢性(24 mg/kg, i.p.)投與doxorubicin 後導致心臟動作電位與心電圖改變之細胞離子機轉。另對於離體心臟傳導系統功能與離體心肌組織電生理學之變化亦一併探討。我們也要評估bilobalide 對doxorubicin所誘發心臟毒性之保護作用。希望藉本計劃的執行﹐能提供doxorubicin 心臟毒性之電生理學與離子機轉以及保護藥物作用的理論基礎。

系統編號:PC9308-2060
原計畫編號:NSC93-2320-B182-040