選擇性抑制腫瘤細胞所誘導之血小板凝集的小分子先導藥物之研究

癌細胞轉移其過程機轉包括血管新生、癌細胞脫離、移行、與浸潤等過程最後由血管內移轉至新部位或組織中，並進行細胞增生。雖然大多數的癌細胞在血液中迅速地被免疫細胞攻擊破壞，然而有文獻指出，癌細胞透過誘導血液凝集，活化後的血小板可釋放各種因子，藉此促進癌細胞增生、分解細胞外基質、增加血管通透性、及促進血管新生等能力，並與血小板彼此作用形成血栓，血小板可保護癌細胞不被免疫細胞所攻擊，同時增加癌細胞停留在微血管的能力。此一凝集的交互作用又被稱作腫瘤細胞誘發之血小板凝集反應 (tumor cell -induced platelet aggregation, TCIPA)。由於此腫瘤誘發血小板凝集之能力已經被證實與惡性腫瘤細胞的轉移能力具有高度正相關性，藉由阻斷腫瘤細胞與血小板間的交互作用也被證實可以降低腫瘤轉移的能力。Podoplanin（PDPN）為廣泛存在於許多腫瘤細胞表面上的膜蛋白分子，臨床與動物研究也發現PDPN 與癌細胞惡性轉移能力有著極大的關聯性。除此之外，癌細胞表面的PDPN 也被證實為血小板表面platelet C-type lectin receptor（CLEC-2）重要的ligand，當PDPN 與CLEC-2 結合後便會血小板活化，而形成血栓，故選擇性阻斷PDPN 與CLEC2 的交互作用，可作為開發選擇性抑制癌細胞誘導血小板凝集藥物的標的。在先前的研究中，本團隊發現LFH-7、LFH-20 與NB-1 可選擇性抑制由PDPN 所誘導的謝小板凝集，其中NB-1 的藥理機轉研究顯示可能為直接阻斷PDPN/CLEC-2 相互作用的拮抗劑或抑制劑，目前已透過校方分別申請國內與美國專利。因此本計畫將配合分子模擬軟體進行其化學結構的修飾LFH-7、LFH-20 與NB-1 外，並將進行包括血小板凝集、PDPN 誘導血小板凝集、與癌細胞誘導血小板凝集（Tumor cell induce plateletaggregation，TCIPA assay）、與Lyn、Syk 與Src 三種Src family 酪氨酸激酶活性評估。同時針對具有活性化合物，選擇數個具開發潛力的化合物，進行藥物動力學參數的探討，藉此提供後續化學結構優化的參考。

系統編號:PC10301-0310
原計畫編號:NSC102-2320-B182-008-MY3