Dlk1/Pref-1在子宮內膜與卵巢腺癌角色之研究

Dlk1/Pref-1 是一個穿越細胞膜的蛋白，屬於類表皮生長因子衡定蛋白的家族。Dlk1/Pref-1 剛被發現時，被認為是脂肪生成的抑制者，但後來經過不斷的研究發現，它能夠調控細胞分化，可能扮演抑制細胞分化的角色。此外Dlk1/Pref-1 也被認為是肝臟前軀細胞的標誌，並有一些文獻指出Dlk1/Pref-1 可能與Notch1 相互作用，去影響經由Notch1 活化與訊號傳遞所調控的細胞分化過程。在我們過去的研究發現，外來的Dlk1/Pref-1 會增加Notch1 及其下游的轉錄因子Hes1 的表現，並誘導內皮細胞內ERK1/2及p38 MAPK 的磷酸化，在血管新生的機制中扮演重要角色。近期有新的研究證據指出，Dlk1/Pref-1 與腫瘤生成是有相關連的，因為Dlk1/Pref-1已被發現會表現在具有神經內分泌特徵的腫瘤、惡性神經膠質瘤、肝臟母細胞瘤、以及部分的肝癌、結腸癌及胰島細胞癌。此外Dlk1/Pref-1 也被認為可能參與腫瘤幹細胞相關的調控機制。從我們的初步研究中發現，有24.6% (17/69)的卵巢腺癌，Dlk1/Pref-1 的免疫染色是呈現陽性。此外，由人類蛋白資料庫(Human Protein Atlas)的網站顯示，在所有癌症中Dlk1/Pref-1 在子宮內膜癌最常有表現，而卵巢腺癌排名第四，僅次於子宮內膜癌、神經膠質瘤及肝癌。此外我們發現了一個有趣的案例，一個惡性混合上皮肉瘤(malignant mixed mullerian tumor)中的某些低度分化腫瘤上皮細胞有很強的Dlk1/Pref-1表現，但在鄰近的分化良好的腫瘤上皮細胞卻完全呈現陰性反應，這樣的結果暗示腫瘤幹細胞存在的可能。因此，我們提出這個計畫以研究Dlk1/Pref-1 在子宮內膜癌及卵巢腺癌所扮演的角色。這個研究計畫將可回答下列的問題：1) 子宮內膜癌及卵巢腺癌的哪一種亞型有較高的Dlk1/Pref-1 的表現量?2) Dlk1/Pref-1 過度表現或壓抑表現時，在癌細胞會造成何種的影響?3) Notch 訊息傳導路徑在子宮內膜癌及卵巢腺癌是否與Dlk1/Pref-1 有關?4) Dlk1/Pref-1 在子宮內膜癌及卵巢腺癌的腫瘤生成中，是否扮演腫瘤幹細胞的角色?本研究計劃的結果，將能夠澄清Dlk1/Pref-1 在子宮內膜癌及卵巢腺癌中，是否扮演細胞分化的調控者，或扮演腫瘤幹細胞的角色。這些研究結果將有助於未來在子宮內膜癌及卵巢腺癌相關抗癌藥物及治療方式的發展。

系統編號:PC10108-0917
原計畫編號:NSC101-2320-B182-009