利用轉殖鼠探討肝致癌過程中甲狀腺素受體扮演的角色( I )

近來許多研究報導指出，女性甲狀腺機能不足患者會增加肝癌發生的風險，經統計分析亦發現甲狀腺機能不足為肝癌之獨立危險因子。另外，甲狀腺機能不足和游離T4 過少與停經後婦女會增加乳癌風險有關。Martínez-Iglesias 也報導甲狀腺機能不足會增加腫瘤入侵其他組織的能力及增加腫瘤轉移過程的發生。這些報導指出甲狀腺荷爾蒙受體在正常生理狀況下，可能扮演腫瘤抑制者的角色。在甲狀腺機能不足的情況下，甲狀腺荷爾蒙受體失去腫瘤抑制的功能因而有癌症產生。因此，欲了解甲狀腺荷爾蒙受體在腫瘤形成過程中與正常的基本機制。這項研究目的在探討參與肝癌形成過程中，受到甲狀腺荷爾蒙受體調控的miRNA 的可能的角色。我們將設計一連串的研究來探討，如：miRNA之篩選、找出之miRNA調控之目標蛋白質、可能受甲狀腺荷爾蒙受體調控之miRNAs 或其下游目標蛋白以細胞與動物模式來作功能性探討、和與臨床相關之研究。我們將確定何種miRNAs 和其下游目標蛋白受到甲狀腺荷爾蒙調控，進一步建立甲狀腺荷爾蒙受體在肝癌形成過程中所扮演的角色。在之前的研究中，HBx 蛋白在人類肝癌的致癌過程中扮演重要角色。HBx之基因轉殖鼠大約在14-16 個月會產生肝癌。我們將HBx 基因轉殖鼠分別提供不同的甲狀腺荷爾蒙環境(甲狀腺低下、甲狀腺過多與甲狀腺正常)，進而探討甲狀腺荷爾蒙受體在肝癌形成過程中所扮演的角色。我們提出六個目標來驗證我們的假設。目標一：建立不同的甲狀腺荷爾蒙環境的(高或低或正常)基因轉殖鼠來探討甲狀腺荷爾蒙受體所扮演的角色。目標二：為了分析甲狀腺荷爾蒙受體所扮演的角色與訊息傳遞路徑，將利用老鼠miRNA array 分析基因轉殖鼠在肝癌產生的早期(約14 個月)或晚期(約16個月)受到甲狀腺荷爾蒙受體調控的miRNAs(與鄰近正常組織做比較)。經由生物資訊分析方法找出與癌症組織中表現不正常之新的miRNAs。目標三：利用 iTRAQ labeling 與預測軟體（如Target Scan、PicTar 和miRbase）找出受甲狀腺荷爾蒙受體調控的miRNAs 之標的蛋白。目標四：在 in vitro 或in vivo 的情況下增加或減少受甲狀腺荷爾蒙受體調控的miRNAs 或其標的蛋白來進行功能性探討。目標五：探討在人類肝癌中受甲狀腺荷爾蒙受體調控的miRNAs 之臨床重要性，將建立與臨床之關係或重要性。目標六：發展 anti-miRNA 之治療方法以減少肝癌發生的風險。如果受甲狀腺荷爾蒙受體調控的miRNAs 在人類肝癌中是表現量增加者，我們將發展anti-miRNA 之治療方法抑制腫瘤生長。本研究之重要性,將提供瞭解人類肝癌中受甲狀腺荷爾蒙受體調控的miRNAs。在此研究中發現的miRNAs 將被用來作為人類肝癌之診斷和預測，或作為未來發展成新的治療目標。

系統編號:PC10008-0918
原計畫編號:NSC100-2321-B182-005