濱當歸香豆素類成分抑制人類嗜中性白血球功能的探討

嗜中性白血球在人體抵抗感染的防禦上扮演著重要的角色；然而，嗜中性白血球的過度活化也會引起組織傷害。目前已知，人類嗜中性白血球在許多疾病的形成上扮演重要的角色，例如缺血性心臟病、急性心肌梗塞、敗血症、慢性肺阻塞疾病和氣喘等發炎疾病都和嗜中性白血球的過度活化有密切關係。在各種不同刺激劑的活化下，活化的嗜中性白血球會分泌一系列的細胞毒素，像是超氧自由基，顆粒蛋白酶和生物活性脂質等。所以，如果能發展出可以調節嗜中性白血球功能的藥物將對治療發炎性疾病有非常重要的貢獻。儘管如此，在目前只有少數能有效直接調控嗜中性白血球發炎反應的藥物在臨床使用。因此，研究及發展新的抗發炎藥物依然是重要的目標。當歸屬植物(繖型科)在傳統上用來當作醫藥或是健康食品來減緩或改善許多身體不適的症狀。研究結果顯示，當歸屬植物有許多不同的藥理作用，如：抗菌活性、抗血小板凝集、抗氧化和抗發炎等。濱當歸是台灣的特有物種也是民間用藥，此植物在傳統上是用來治療發炎相關的疾病。不過，在搜尋文獻後，發現濱當歸影響人類嗜中性白血球的作用與分子機轉以及其主要活性成分都仍不清楚。為了由自然界中發展有潛力的新抗發炎藥物，在這個計畫中，我們將建立人類嗜中性白血球的實驗模式來評估濱當歸抗發炎的功能。同時將探討濱當歸的有潛力純化物的新穎作用機轉和評估它們作為抗發炎藥物先導化合物的可能。我們初步的實驗發現，從濱當歸分離出來的三個香豆素類化合物，osthol、auraptenol和imperatorin，具最強活性且專一性的抑制formyl-L-methionyl-L-leucyl-L-phenylalanine活化人類嗜中性白血球釋放超氧自由基的作用，其IC50值分別為7.81±2.47 nM、0.48±0.09μM 和0.17±0.02 μM。這三個化合物的抑制活性並非藉由對細胞的毒殺作用而來，因為藥物並不會造成乳酸脫氫酶的釋放。再者，osthol 和imperatorin 並不具有清除超氧自由基與影響NADPH oxidase 活性的能力。重要地，初步結果顯示：osthol 和imperatorin 具有增加細胞內cAMP 濃度的作用。當然詳細作用機轉有待進一步研究。所以我們設計一個三年期計畫，擬進行以下研究方向：（1）研究osthol、auraptenol 和imperatorin 在人類嗜中性白血球呼吸爆破、去顆粒化作用和轉移功能的藥理作用；（2）探討訊號傳遞路徑cAMP，cGMP，calcium，PI3K 和MAPKs 在osthol、auraptenol 和imperatorin 抑制作用中所扮演的角色。這些研究的進行將可提供osthol、auraptenol 和imperatorin 這三個香豆素類化合物的藥效作用與藥理機轉新資訊，並證實這三個植物香豆素具有發展成抗發炎藥物的潛力。並且，我們也假設透過本計畫的進行，將可支持傳統使用濱當歸的醫藥用處。

系統編號:PC10101-1652
原計畫編號:NSC99-2320-B182-006-MY3