DLK1-CD44 訊息途徑在抗藥性卵巢癌之標靶診斷與治療研究

卵巢癌是一種預後不良以及有很高致死率的婦科惡性腫瘤。即使在醫學進展快速的現代，卵巢癌的早期診斷與治療後的復發仍是一個棘手的問題。DLK1 最初被認為扮演抑制脂肪新生的角色，近來越來越多證據支持DLK1 在細胞分化的角色並觀察到它與腫瘤癌化的關聯性，例如: 神經內分泌腫瘤、肝癌及肺癌等。在我們前期的研究發現：1) 在246 個卵巢癌患者的腫瘤組織蠟塊製成的組織微陣列，有78.9% (194/246) 的檢體呈現DLK1 免疫組織化學強染色結果(＞ 2+)。 2) 利用腺病毒基因傳送大量表現DLK1 會促進卵巢癌細胞株的惡性程度。 3) 利用腺病毒剔除DLK1 基因後則可以抑制卵巢癌細胞株的惡性程度。 4) 在細胞實驗與臨床卵巢癌檢體所製成的組織微陣列免疫組織化學染色結果中，我們都發現到DLK1 會促進間質上皮轉化(EMT)以及腫瘤幹細胞蛋白CD44 的表現量。 5) 利用腺病毒基因攜帶DLK1 大量表現的SK-OV-3 細胞移植入裸鼠後，其腫瘤生長較迅速，亦有較高腫瘤幹細胞蛋白CD44 表現量；利用腺病毒攜帶 DLK1 RNAi基因阻斷的SK -OV-3 細胞移植入裸鼠後，腫瘤生長情形則較緩慢。綜合上述，我們推斷DLK1 在卵巢癌細胞癌化過程與治療的反應性扮演重要的角色。因此，我們提出這個研究計畫: 將DLK1 作為一個新穎的卵巢癌分子診斷、治療標靶並作為評估化療藥物反應性的指標。1) 第一年: DLK1/CD44訊息調控路徑在卵巢癌的化療抗藥性與腫瘤幹細胞的角色 (體內與體外)2) 第二年: 開發高親合性之全人類化DLK1抗體，及免疫酵素連結法監測平台(ELISA)，評估DLK1抗體對抗藥性卵巢癌的治療(體外實驗)以及作為診斷分子的發展性 (體內-第一年實驗動物檢體)3) 第三年: DLK1抗體對異體移植抗藥性卵巢腺癌老鼠治療之影響並評估DLK1標的策略(DLK1抗體，DLK1基因干擾RNAi或DLK1靶向藥物)應用於治療抗藥性卵巢癌本計畫的研究結果將可釐清DLK1/CD44訊息在卵巢癌抗藥性發展與治療反應性之角色；並且藉由高親合性DLK1抗體發展新型卵巢癌診斷或治療的應用。

系統編號:PC10607-0362
原計畫編號:MOST106-2320-B182-019