應用Annexin V 於標靶受傷血管內皮之抗血栓療法

內皮細胞損傷在多種心血管疾病扮演重要角色，包含靜脈栓塞、人工血管栓塞、動脈粥狀硬化以及冠狀動脈氣球擴張術後產生的再狹窄等。受傷的內皮細胞的細胞膜會暴露出陰離子磷脂質，例如磷脂絲胺酸 (phosphatidylserine)，以誘導凝血級聯反應(coagulation cascade)，為血栓形成的活性部位。受損內皮細胞的存在會不斷激發凝血反應，導致血栓增殖，於溶栓治療中大大影響胞漿素原活化劑(plasminogen activator)溶解血栓治療的效價。因此，結合使用胞漿素原活化劑與抗凝血劑被認為是可行的策略，但是二者合用極可能會引發嚴重出血的副作用。除了誘導凝血之外，陰離子磷脂質也是一種外部膜蛋白annexin V (ANV) 優先結合位點，ANV會覆蓋在磷脂質表面並且減弱其誘導血栓形成的活性。在此計畫中，ANV被用為標靶分子以傳送抗凝劑Kunitz型蛋白酶抑制劑(KPI)。KPI可抑制參與凝血級聯反應的特定絲胺酸蛋白酶(serine protease)。ANV-KPI融合蛋白是經由基因重組技術產生而來，在試管內試驗顯示可以發揮有力的抗凝血作用。最近的研究顯示這種ANV標靶複合物可以緩和血栓形成並在缺血再灌注損傷中發揮保護效果。本計畫中擬測試以下假說: ANV-KPI融合蛋白在內皮損傷位置上可藉由促使受傷血管內皮表面鈍化以促進胞漿素原活化劑在大鼠內皮損傷引發血栓模型中溶解血栓的效力。此標靶給藥策略有可能促進療效卻不會增大出血的副作用，並可能抑制內皮損傷相關的血管結構的病理性變化。本計畫擬：  一、以血栓彈性分析決定 ANV 標靶複合物之特性； 二、測定 ANV 標靶複合物如何影響體內經由內皮損傷誘發的血栓形成； 三、測定 ANV 標靶複合物在胞漿素原活化劑溶解血栓療法中的作用； 四、測定 ANV 標靶複合物對血管內膜增生的影響。

系統編號:PC10308-0651
原計畫編號:MOST103-2320-B182-010