間質幹細胞延長複合性組織異體移植存活及誘導免疫調控機制研究

複合性組織異體移植(包括合併皮膚、肌肉、周邊神經、骨骼或關節等)對於重建手術有極大潛力的發展與應用，然而移植後須長期服用免疫抑制劑以避免排斥產生，此潛在極高藥物副作用極危險性。因此，發展新的對策誘發複合性異體移植產生免疫耐受性，而不需長期使用抗排斥藥物及避免排斥作用產生為主要研究方向。在我們先前研究計畫（NSC-95-2314-B-182A-036-MY3)我們利用大鼠後肢正位移植作複合性組織異體移植模型。我們發現利用受贈者不成熟樹突細胞（Dendritic cells, DC)合併捐贈者抗原與短期免疫抑制劑可藉由調控T-細胞有效延長移植體存活。然而樹突細胞一旦成熟則為很強的抗原表現細胞（Antigen presenting cell, APC)而易誘發移植體強烈排斥作用。因此如何調控DC 成熟為未來臨床運用重點。文獻研究顯示間質幹細胞（Mesenchymal stem cells, MSCs)可抑制T-細胞增生，以延長小鼠皮膚移植存活，我們先前研究以迷你猪後肢移植作模型證明間質幹細胞合併放射線治療及短期免疫抑制劑可顯著延長移植體存活(Transplantation 2008, in revision)。然而因為猪相關抗體及細胞素較少，因此間質幹細胞在複合性組織異體移植角色定位仍不十分清楚。而近來文獻發現在體外研究證明間質幹細胞可抑制DC 成熟。因此我們研究主要目標是利用大鼠後肢作複合性組織異體移植(CTA)模型，評估是否間質幹細胞為免疫抑制劑可延長移植體存活。另一方面，我們認為間質幹細胞可調控DC 成熟而調控T-細胞增生活化以延長複合性異體移植組織存活，我們亦研究間質幹細胞產生免疫耐受性之相關可能免疫調控機制。我們研究主要目標如下：第一年：1. 評估間質幹細胞合併短期免疫抑制劑可延長大鼠異體移植體存活機制。2. 評估間質幹細胞在移植後於移植體著床等相關性。第二年：3. 偵測間質幹細胞是否調控 DC 成熟(體外實驗)4. 偵測間質幹細胞調控 T-細胞相關細胞素 (如IL-4、IL-10、IL-12、 TGF-β、PGE2、INF-γ 等)變化及研究。表 C011 共 2 頁 第 1 頁相關細胞素(如IL-10、TGF-β 等)免疫耐受性移植體存活間質幹細胞複合性組織異體移植T-細胞抗原表現細胞(樹突細胞)第三年5. 評估 Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)是否參與間質幹細胞誘發T-調節細胞功能性。6. 評估間質幹細胞在複合性組織異體移植誘導免疫調控之相關生物訊號傳遞路徑。以上研究結果對於間質幹細胞於臨床複合性組織異體移植運用產生免疫耐受性機制將有所瞭解並對未來臨床應用提供重大訊息。

系統編號:PC10001-0135
原計畫編號:NSC98-2314-B182A-102-MY3