岩藻糖基轉移酶8（FUT8）表現對惡性腦癌的臨床意義及其對腫瘤生理的影響

神經膠質瘤是一種源自腦或脊柱中的神經膠質細胞所產生的實體固態瘤。神經膠質瘤佔惡性腦腫瘤的80.7％，高惡性度的神經膠質瘤，特別是第四級神經膠質瘤（膠質母細胞瘤[GBM]）由於缺乏治療藥物和容易復發，而使之難以治療；儘管接受了多種治療方式，但GBM患者的5年生存率仍低至5.5％。在這此研究中，我們將經由鑑定fucosyltransferase 8 (FUT8)是否具有成為神經膠質瘤的預後因子與治療標靶基因的可能性，嘗試改善目前使用的療法。 FUT8屬於岩藻糖基轉移酶家族，負責催化核心-岩藻糖的合成，核心-岩藻糖是岩藻糖基經由α1,6鍵結與N-glycan的第一個GlcNAc作連接。雖然FUT8對細胞侵襲，腫瘤轉移和免疫調節的影響已在許多癌症中已有所描述，但卻尚未在神經膠質瘤中被提起。首先我們會將腫瘤中FUT8的表現與臨床病理因素以及神經膠質瘤患者的總體存活率做關聯之討論，以確定其作用並評估FUT8作為神經膠質瘤預後因子的潛力。將收集並分析來自至少150名新診斷的神經膠質瘤患者之臨床數據與腫瘤樣本中FUT8 RNA表現之關聯性。另一方面，也將分析FUT8表現與腫瘤復發和治療抗性的關聯。為了了解FUT8所參與的分子機制，我們將首先嘗試建立神經膠質瘤來源之初級神經幹細胞用於體外細胞培養實驗及進行體內顱內患者衍生的異種移植(PDX)小鼠模型。將完成FUT8的表現對神經膠質瘤腫瘤細胞表型的影響以及對FUT8影響之表型變化所參與的分子和潛在之信號傳導途徑的鑑定。我們將改變市面上之神經膠質瘤細胞和初代腫瘤神經幹細胞內FUT8的表現，然後進行表型測定，例如細胞增殖和細胞侵襲，以評估FUT8的表現對細胞表型的影響。將分析受體糖基化和活化的變化以及其下游信號傳導途徑是否也受到改變。還將進行拯救測定和體內小鼠異種移植實驗以驗證FUT8表現、受體活化和表型改變之間的相關性。最後，我們將通過將FUT8抑製劑作用於體外細胞培養或體內PDX模型來評估FUT8抑製劑作為治療神經膠質瘤治療藥物的潛力。本研究將提高我們對岩藻糖基化對調節神經膠質瘤進展和癌症生物學中糖基化知識的影響的理解，並進一步提出FUT8作為治療GBM的未來治療靶點的可能性。

系統編號:PC10901-2022
原計畫編號:MOST108-2314-B182A-158-MY2