使用小鼠模式探討日夜節律失衡對肥胖的影響

2017年諾貝爾生理醫學獎頒給美國的JC Hall、M Rosbash、MW Young 三人，他們以果蠅為材料研究動物調節生理時鐘的分子機制。這也凸顯出近年來日夜節律對人體的影響逐漸受到科學研究的重視。 生物時鐘是生物體內一個內在的計時器，讓生物體的行為及生理功能能夠依循一個約二十四小時的循環運作。外在環境的光暗循環是調節生物日夜節律性最主要的因素，生物體經由Retina-to-SCN (Suprachiasmatic nucleus) neural pathways維持每天的日夜節律，維持正常的日夜節律時鐘功能生物體才有辦法對光與暗做出適當的反應。哺乳動物體內許多生理作用，像是睡眠與清醒、體溫、血壓、荷爾蒙的產生、消化作用、免疫作用，均受到內在生物時鐘的調控而維持日夜節律。目前在人類已發現至少11個日夜節律基因，這些基因形成「轉譯-轉錄迴饋迴路」調控人體日夜節律的變動與恆定。 生活作息的不正常與肥胖是人類在現代化生活下所面臨的兩大課題。最近研究指出，日夜節律失衡與代謝作用及肥胖相關，Clock 或是 Bmal1 日夜節律基因有缺失的老鼠會產生肥胖並罹患代謝症候群，大鼠實驗也顯示日夜節律失調會導致肥胖，以 melatonin 和 metformin 治療可改善日夜節律活性及葡萄糖抗性，因此可降低肥胖。高脂肪食物則是造成腸道菌叢組成改變進而形成慢性發炎而產生肥胖，若能逆轉腸道菌叢組成也能降低肥胖。但日夜節律失衡與高脂肪食物兩者造成肥胖的途徑是否一樣以及兩者之間的交互作用卻尚未完全清楚。目前文獻大多認為是高脂肪飲食或是飲食時間影響日夜節律及腸道菌叢組成進而造成肥胖。而本研究計畫則是以日夜節律失衡為最上游的主軸，並且以日夜節律基因表現的變動的改變做為日夜節律失衡的評量標準來探討對腸道菌叢組成、慢性發炎反應以及肥胖所造成的影響。 本實驗室已建立給予小鼠全暗或全亮四週之後會造成小鼠日夜節律基因失衡以及明顯的體重增加，因此本計畫將使用此動物模式來探討：1. 日夜節律失衡是否經由改變腸道菌叢組成進而影響免疫反應引起慢性發炎而造成肥胖？2. 日夜節律失衡是否直接造成慢性發炎而造成肥胖？3. 日夜節律失衡與高脂飲食是否對肥胖的形成具有加成作用？

系統編號:PC10707-0068
原計畫編號:MOST107-2320-B182-022