以胃癌為模式探討DOCK6失調對WNT/β-catenin訊息活化及細胞抗化療及放射治療及腫瘤進程的角色

胃癌在世界癌症致死率排名第三位，在台灣，胃癌也名列癌症死因第七位，此外胃癌病患在五年內術後復發率更高達四成，因此胃癌切除手術後搭配適當化療或放射治療，並輔以針對胃癌進程及抗化療及放射治療的重要關鍵因子，為治癒胃癌的重要發展趨勢。DOCK6為Dedicator of cytokinesis (DOCK) 家族中的成員之一，為重要的鳥嘌呤轉換因子 (GEF)，並具有活化Rac及Cdc42的功能，調控細胞及組織的生長發育。然而DOCK6對於癌細胞的進程及腫瘤接受化療藥物或是放射藥物後的影響卻一無所知。我們選擇並探討在癌症中從未被報導或鑑定的DOCK6做研究。本研究利用基因體學結合蛋白質體學交集檢測出胃癌臨床檢體中DOCK6的表達與腫瘤的大小、轉移程度及惡性程度顯著相關，在Kaplan-Meier生存曲線顯示，胃癌患者高DOCK6表達與差的生存率相關。此外，Multivariate Cox風險回歸分析顯示，DOCK6是與生存相關的獨立預後因子。進一步於公開的臨床資料庫中分析後我們發現，DOCK6的表現與WNT/β-catenin的重要致癌訊息途徑具有高度的相關性，因此我們推論，DOCK6可能藉由促使WNT/β-catenin的訊息活化，進而促使腫瘤的進程與復發。為更確認DOCK6的角色，將在小鼠體內進行腫瘤生長的影響。在目前的計畫中，我們將探討DOCK6的可能功能，和腫瘤進程的調控機制。基於初步結果或臨床分析，我們提出六個目標。目標1：探討WNT訊息是否誘導DOCK6表現以及DOCK6是否促使WNT/β-catenin訊息的活化。目標2：分析DOCK6調控的基因及影響下游訊息的調控機制。目標3：研究DOCK6是否與腫瘤幹細胞特性相關，並影響腫瘤化療及放射治療的效果。目標4：研究DOCK6是否與放射治療所導致的上皮-間質轉化相關。目標5：在臨床標本探討DOCK6與其關聯的蛋白質的表達程度。目標6: 尋找針對DOCK6/WNT/β-catenin訊息的小分子抑癌藥物。本計畫的意義：1）提拱我們尋找DOCK6於胃癌進程及復發中的新功能。2）將提供策略探討DOCK6促進癌症進程的新機制。最後，在胃癌的進程與復發中，DOCK6與WNT/β-catenin的分子作用機轉及治療應用性將被建立。

系統編號:PC10708-1106
原計畫編號:MOST107-2320-B182-025