多瘤病毒-BK病毒感染引起腎纖維化的機轉探討

去年我們發現環孢靈(CsA)下游訊息傳導因子cyclophilin A (CypA)及活化T細胞核因子(NFAT)在CsA所引起BKV複製受抑制的反應是非常重要的因子。此結果以在今年五月被American Journal of Transplantation雜誌所接受。我們的結果顯示減低CypA而不是CypB的表現，明顯地減少BKV複製。過量表現CypA可以逆轉CypA siRNA所造成BKV複製的抑制作用。此外，過度表現CypA也減緩CsA所抑制BKV複製的作用。這意謂著CypA在CsA所抑制BKV感染的作用中佔有一定角色。NFAT是calcineurin及cyclophilin下游重要訊息因子。減少NFATc3抑制了BKV複製而過度表現NFATc3則促進BKV 複製及加強BKV啟動子(promoter)的活性。染色質免疫沉澱技術(chromatin immunoprecipitation assay)証實了NFATc3和BKV啟動子會結合。進一步而言，過度表現NFATc3解救了CsA所造成BKV LTag表現的抑制。總結而言，CypA及NFATc3對於BKV的複製是不可缺的。CSA抑制BKV複製是經由抑制CypA及NFATc3。曾有文獻報導在多瘤病毒BK引起之腎病變的病人腎臟中有明顯的膠原蛋白沉積，而只有腎纖維化可預測隨後移植腎功能喪失。此研究，西方點墨分析顯示在近端腎小管上皮細胞，HK-2細胞，感染了BKV後並不會誘發細胞外基質蛋白-纖維蛋白的增加。而單核球感染BKV後會大量分泌介白質-17A(IL-17A)。IL-17A本身並不會增加HK-2細胞分泌纖維蛋白。有趣的是當加入IL-17A及合併BKV感染會導致纖維蛋白增加，而減少IL-17A下游因子-變形生長因子活化激?1(TAK1)的表現可減少IL-17A加上BKV感染所共同刺激纖維蛋白增加的反應。詭譎的是減少TAK1表現亦會減少BKV病毒蛋白(VP1)的表現。而抑制TAK1下游因子，細胞核因子κB(NF-κB)，也可抑制BKV複製。這些結果意謂TAK1及NF-κB，這兩個IL-17及類多鐸先天免疫途徑中重要的下游因子對BKV複製是需要的。我們也將持續探討是否這些因子在BKV感染中會被活化，且在IL-17A及BKV感染所共同刺激纖維蛋白增加的反應中扮演重要的角色。

系統編號:PC10001-1135
原計畫編號:NSC99-2314-B182A-101-MY3