多瘤病毒-BK病毒感染引起腎纖維化的機轉探討

多瘤病毒BK(BKV)在腎移植病人的復發是一個很嚴重的問題。因為5-10%的病人會得到BKV腎病變，以及50%得到BKV腎病變病人在2-3年內會喪失移植腎功能。雖然知道BKV腎病變嚴重的後果，但BKV感染和移植腎纖維化的因果關係仍然不清楚。在研究計畫第一年中，我們成功地製造了一個BKV感染的老鼠模型，我們發現用來壓制老鼠免疫功能進而增加BKV成功感染的環孢靈(CSA)可明顯地抑制腎臟中BKV的數量，我們進一步研究CsA下游訊息傳導因子cyclophilin A (CypA)及活化T細胞核因子(NFAT)在CsA所引起BKV複製受抑制的角色，利用腎小管上皮細胞培養方式我們的結果顯示減低CypA而不是CypB的表現，明顯地減少BKV大量T抗原(LTag)的表現及BKV的數量。過量表現CypA可以逆轉CypA siRNA所造成BKV LTag表現抑制的作用。此外，過度表現CypA也減緩CsA所抑制BKV數量及BKV LTag表現的作用。這意謂著CypA在CsA所抑制BKV感染的作用中佔有一定角色。減少NFATc3抑制了BKV LTag表現而過度表現NFATc3則促進BKV LTag表現及加強BKV啟動子(promoter)的活性。染色質免疫沉澱技術(chromatin immunoprecipitation assay)証實了NFATc3和BKV啟動子會結合。進一步而言，過度表現NFATc3解救了CsA所造成BKV LTag表現的抑制。一個CSA類似物－NIM811－其不能阻斷NFAT的功能則無法抑制BKV LTag的表現。總結而言，CypA及NFATc3對於BKV的複製是不可缺的。CSA抑制BKV複製是經由抑制CypA及NFATc3。抑制這兩個因子可能成為抗BKV的治療標靶。我們根據這些發現所寫的稿正在受到American Journal of Transplantations的review。在第二年研究中我們將分析我們所建立的BKV感染老鼠模型來研究其中細胞外基質的沉積，並且分析那些促進纖維化細胞激素的表現。

系統編號:PC9907-2534
原計畫編號:NSC99-2314-B182-005-MY3