凝血?調節素表現於間質幹細胞而調控腫瘤活性組織間質建立的分子及治療意義

間質幹細胞（mesenchymal stem cells, MSCs）可匯集到發展中腫瘤並成為基質的活性組成而影響腫瘤之惡化過程；然而關於細胞黏著分子如何導引及調控MSCs 與腫瘤間質交互作用而建立活性腫瘤間質微環境之機制則瞭解甚少。我們近期的研究證實，凝血酶調節素（thrombomodulin, TM）是一新穎黏附分子，透過與Lewis Y 醣基結合而調控細胞間的黏附。我們初步研究發現，正常培養MSCs 之TM 表現相對較低，而當MSCs 受到生長因子及腫瘤細胞狀態培養液刺激時，其TM 表現會增加。我們以TM 基因標定小鼠所分離之MSCs，來研究TM 表達於MSCs 之意義。其結果顯示，在腫瘤環境狀態刺激時，TM 基因剔除會影響MSCs 試管實驗之增殖、細胞移行，介白素-6 分泌以及腫瘤相關性纖維母細胞之分化。活體實驗中，TM 基因剔除會減弱MSCs 刺激B16F10 黑色素瘤的生長，血管新生以及MSCs 腫瘤間質巢歸。再者TM 基因剔除會抑制MSCs 和ECs 附著之能力以及重組TM 類凝集功能區蛋白會阻斷MSCs 之趨化遷移。這些結果指出TM 的表現在MSCs 之巢歸而促進腫瘤的惡化過程是相當關鍵的，以及rTMD1 具有抑制MSCs 之補充而減弱功能性腫瘤基質建立之治療潛力，而可增加黑色素瘤對現行治療的感受性。然而，TM 調控MSCs 與微環境交互作用而促進腫瘤惡化之角色從未被研究。此研究提出四個特定目標，包含探究（1）當MSCs 受到腫瘤訓練後，參與TM 表達上升以及TM 被提升後參與的相關訊息路徑，（2）TM 表現在調控MSCs 抑制宿主抗腫瘤免疫力而影響腫瘤惡化之機制，（3）TM 表現而調控MSCs 之腫瘤基質巢歸分子機制，（3）rTMD1標定功能性腫瘤基質之特性合併現行化療或放射線療法的治療潛力。總結上述，我們相信這些目標將帶來TM 應用於標定MSCs 匯集而幫助治療腫瘤的新展望。

系統編號:PC10507-0630
原計畫編號:MOST105-2320-B182-038