大麻受體CB1在甲基安非他命成癮路徑中的變化

  • Chen, Jin-Chung (PI)

研究計畫: 衛生福利部(原衛生署) 衛生福利部委託研究

研究計畫-專案詳細資料

摘要

本計畫欲探討大麻受體CB1在甲基安非他命成癮過程中所扮演的角色,以及藉由局部注射大麻物質於特定腦區,觀察動物對甲基安非他命行為致敏化的影響,我們將進行一系列有關生化、細胞生物以及行為層次的分析,希望於預定的兩年期計畫結束時,能瞭解CB1受體在興奮性藥物成癮時期的訊息變化,同時對可能的大麻與甲基安非他命的合併使用提供基礎研究的資訊。由於甲基安非他命是目前台灣數一數二的濫用物質,危害社會至劇,於尋求藥物或心理治療之方,唯有透徹的明瞭甲基安非他命在腦部的作用機轉,雖然有關安非他命的研究非常的眾多,但是新的研究結果顯示我們目前對成癮性的瞭解仍屬片段性,必須綜合既有的理論架構與新發現的作用標的,才能拼造出成癮的作用藍圖。依此構想,我們在進來的研究報告中發現,大麻受體CB1在紋狀體或海馬迴中可以經由retrograde活化的方式調控麩胺酸與GABA神經活性,雖然這受體沒有證據直接作用於中腦多巴胺細胞上,但是透過影響glutamate和GABA的作用,可以改變中腦多巴胺這條成癮中樞的神經活性,所以大麻被視為有類似尼古丁的成癮作用;近年也有報告指出,長期服用大麻的動物,會導致初期服用安非他命的行為致敏化(cross-sensitization),說明大麻受體對甲基安非他命成癮的重要性,然而缺乏詳細的分子機轉研究。本計畫的第一步即探討長期服用甲基安非他命的動物邊緣區(limbic brain),其CB1受體的蛋白質與基因的表現量是否有變化?若有,則我們將進一步確定CB1下游的訊號傳遞系統(如cAMP和MAPK)在成癮性動物的腦內是否也改變?同時我們也會在甲基安非他命動物的依核區腦組織,測試是否CB1製劑的給予會影響Cdk5-DARPP-32-PP-2A這條抑制成癮性的路徑?如果確定大麻CB1受體參與了甲基安非他命的行為致敏化過程,則我們將進行藥物的局部腦部注射,分別在成癮的初期將CB1拮抗劑注射至中腦多巴胺的細胞核VTA區,再於脫癮期注射低劑量的甲基安非他命,以研究對成癮起始期的影響;另外一組動物於脫癮時在多巴胺的投射區依核處注射CB1拮抗劑,以觀察是否CB1受體會影響甲基安非他命成癮的發展期。同時,由於成癮物質的一項通性是依核區多巴胺與麩胺酸的大量釋放,我們也會在成癮動物的依核區,以腦部局部灌流(microdialysis)的方式測試CB1致效劑對神經傳導物質調控的靈敏度變化。由於近來有關CB1受體的解剖位置已有新的發現,除了傳統認為位於軸突前神經末稍(調控麩胺酸與GABA的釋放)外,CB1受體也可以存在於軸突後的GABA投射神經上,且分別和多巴胺D1和D2受體同時表現,因此對成癮後期位於依核區的神經細胞應該產生重大的活性影響。其次我們將研究CB1受體與D2受體的可能訊息交互作用,這機制的探討我們將以基因轉植同時表現CB1/D2的細胞株從事此實驗,將分別長期處理D2或CB1的致效劑,然後測試相互藥物所誘發的訊息傳導;此外,我們並將於活體組織與細胞株上,測試是否CB1/D2受體能夠耦合成受體雙結構(receptor heterodimer)式,我們深信經由如上的實驗設計,我們可以充分的瞭解到CB1受體在甲基安非他命發展行為致敏化時的變化,為成癮性這一研究環節補充大麻受體的功能性角色。

Project IDs

系統編號:PG9312-0932
原計畫編號:DOH94-NNB-1028
狀態已完成
有效的開始/結束日期01/01/0531/12/05

Keywords

  • 基礎醫學
  • 藥學
  • 甲基安非他命
  • 大麻受體
  • 藥物成癮
  • 依核

指紋

探索此研究計畫-專案觸及的研究主題。這些標籤是根據基礎獎勵/補助款而產生。共同形成了獨特的指紋。