乙醛與葉酸在脂肪肝之病生理角色: 一人類與小鼠模式之聯合研究 (第二及三年)

九成以上的酗酒者有脂肪肝，而全球約有73億人可能患有非酒精性脂肪肝。酒精性和非酒精性脂肪肝都是世界性的嚴重健康問題，它們非常相似，只有詳細的酒精攝取史才能區分。這兩種疾病具有相似的病理表徵，從單純的脂肪肝，肝炎，肝硬化到肝癌。儘管有許多相關的病生理學研究，但目前仍然沒有真正的有效藥物。由於非酒精性脂肪肝患者產生的內源性乙醇和乙醛明顯多於對照組，因此非酒精性脂肪肝被認為實際上是內源性酒精性脂肪肝。在酒精性脂肪肝病的代謝過程中產生的乙醛深具毒性。而乙醛去氫酶2可以解毒乙醛，對保護肝臟免受酒精危害至為重要。此外，肝臟是葉酸儲存和代謝的主要器官，而葉酸在核酸生物合成，甲基化反應和含硫氨基的一碳轉移反應中有著關鍵角色。低葉酸與高肝臟脂肪含量顯著相關。此外，乙醛去氫酶參與了乙醛和葉酸重要代謝途徑，這彰顯了乙醛和葉酸代謝的密切交互作用。然而，從無研究同時確認乙醛和葉酸在脂肪肝中的相關代謝角色。 吾人近期研究已經闡明各種代謝性肝病 (特別是C型肝炎，這是非酒精性脂肪肝的重要原因) [Clin Microbiol Infect. 2019; Exp Ther Med. 2019; Eur J Clin Invest. 2019] 導致病人的代謝改變及影響肝外預後[Therap Adv Gastroenterol. 2019; Sci Rep. 2019]，並建立了幾種脂肪肝小鼠模型。此三年計畫以先前研究成果為基礎，藉由闡明基因學，蛋白質體學和代謝體學的調控來研究乙醛和葉酸在脂肪肝的相關途徑，並將在具脂肪肝的小鼠探索治療標的。 而此計劃的第一年執行已有研究成果如下: 吾人整理與脂肪肝之肝臟纖維化有關包括乙醛及葉酸的代謝途徑，特別涵蓋了系統性的基因學，蛋白質體及新陳代謝體學的變化，發表於Cells (2019)。此文章發表逾一月已被下載逾400次。 此外，此計劃已招募420位脂肪肝的病人，吾人更確立了各種乙醛與葉酸單核苷酸相關得多態性的實驗步驟，在這些病人得到各單核苷酸多態性比例。有無脂肪肝小鼠其表現型及代謝生化差異也已釐清。 雖然吾人在第一年的研究小有斬獲，但乙醛與葉酸真正調控脂肪肝的機轉仍未明朗，如何藉其相關機轉改善脂肪肝的併發症也需更多時間在動物模式加以驗證。故此計畫的第二，三年的進行對脂肪肝延續性研究十分重要。期待完整的三年計畫可供本土脂肪肝的有效治療方向。

系統編號:PC10907-1127
原計畫編號:MOST109-2314-B182-024